说明3：
沈阳市科技计划项目行性报告——科技攻关计划
申请单位基情况
1 申请单位协作单位概况（包括企业规模技术力量设备配套情况企业资产负债情况）
沈阳药科学集教学科研身目前已发展成学科层次形式高等药学学府学校科研力雄厚原国家医药理局新药研究理中心药物动力学药物代谢国家重点实验室中成药质量控制研究重点实验室均设校校国家中成药工程技术中心沈阳国家新药安全性评价研究中心重组成单位具国国际领先科研水九五承担级类科研项目800余项获级类科技成果奖120余项次校办沈阳药科学学报中国药物化学杂志现已成国家药学类核心期刊学校仪器设备先进图书馆藏丰富学校测试中心拥国先进检测仪器红外紫外等中型分析仪器外拥供教学科研300Hz核磁振波谱仪液质联仪气质联仪等现代高精设备干完全满足校科研检测工作需核磁振波谱仪操作员进行常规测试基础开发二维谱磷氟等高级谱测试技术国处领先水学校图书馆建筑面积11000方米现藏书35万余册电子图书2万余册国外重期刊2300余种目前已建立数字图书馆通Internet联网师生快解国外新科技信息高等专业学校独优势校开展创新药物研究开发前期工作提供难客观条件
沈阳城制药限责公司拥职工700余中专业技术员100余三固体制剂车间原料车间两条粉针生产线均已通国家GMP认证现品种严格GMP求组织生产2003年该厂销售额6000万元实现利润660万元目前该厂生产粉针剂片剂胶囊剂等先联苯双酯片速效感片新喘静（AEA）片硬脂酸红霉素胶囊氨苄青霉素胶囊脑络通胶囊冻疮未溃膏等品种进行研究开发现注册品种46中国家级四类新药品种10该厂拥完善质量检测中心种分析检验仪器齐备先进新药研制提供时准确检验分析工作工厂新建中试车间较齐全中试设备满足新药中试放需弥补高校科研院具备新药中试放条件足实验室工艺工业化工艺迅速转化提供必需硬件基础
2 项目组织形式详细分工项目组织理相关保障措施
宫教授作新型碳青霉烯类抗生素——美罗培南研究项目负责项目总体进程中起理策划协调作设五行课题研究方方专负责方间相互鉴相辅相成形成机整体完成美罗培南床前研究工作宫教授负责该项目立题化合物合成工艺选择优化项目总体进度安排资金源科研工作协调等工作张杰工程师总体负责原料药制剂中试放研究张占涛博士负责辅助进行中试放研究负责技术咨询工作王钝讲师负责化合物结构确证工作化合物原料合成工艺研究工作博士生赵燕芳硕士生张勇完成制剂工艺研究硕士生罗阳进行稳定性研究工作博士生翟鑫负责质量标准研究工作博士生李娟负责
项目进行程中沈阳药科学予参加研究员时间工作条件支持保证提供课题研究需实验室水电燃料环保等条件课题组实验仪器齐全设备先进完全满足制备工艺研究需沈阳药科学图书馆馆藏丰富已建立计算机检索系统更快解国外新科技信息沈阳药科学分析测试中心拥国先进测试仪器新药创制开发提供良客观条件流保证沈阳城制药限责公司原料车间粉针制剂生产线工厂新建中试车间较齐全中试设备满足新药中试放需弥补高校科研院具备新药中试放条件足实验室工艺工业化工艺迅速转化提供必需硬件基础
3 项目负责背景资料参加员
项目负责宫背景资料：
宫男教授博士博士研究生导师1964年出生新疆乌鲁木齐市1987年沈阳药学院药物化学专业硕士研究生毕业留校教沈阳药科学药物合成教研室现制药工程学院化学制药系沈阳市创新药物重点实验室实验室兼中国药物化学杂志编委沈阳药学会第九届理事会药物化学专业委员会委员事抗感染药物抗肿瘤药物研究
科研成果：
[1] 国家级科技计划项目：抗糖尿病新化合物AD研究课题源：国家新药研究基金课题辽宁省科技厅课题专题计划编码：9690105216项目负责
[2] 辽宁省科技计划项目：治疗肝炎类新药阿福韦双特戊酰氧甲酯开发课题源：辽宁省科技攻关计划重项目项目编码：2001226002项目负责
[3] 国家级科技计划项目：抗流感病毒化合物AIV－018研究开发课题源：国家十五重科技专项创新药物中药现代化项目合编号：2002AA2Z3106项目负责
[4] 辽宁省科技计划项目：治疗乙型肝炎类新药阿福韦双特戊酰氧甲酯开发课题源：辽宁省教育厅高等学校科学研究项目计划编号202043235项目负责
[5] 国家级科技计划项目：N－取代－5－羟基－1H－吲哚－3－羧酸酯类新化合物抗流感病毒构效关系研究课题源：国家然科学基金项目批准号：20372047项目负责
[6] 辽宁省然科学基金：吡唑嘧啶酮类化合物构效关系研究 项目编号：20032043项目负责
[7] 二类新药研制开发项目：治疗前列腺肥药物萘哌尔研究治疗糖尿病新药格列奈研究均项目负责
[8] 四类新药研制开发项目：β酰胺类抗生素头孢泊肟酯盐酸头孢美酯头孢嗪钠盐酸头孢吡肟研究均项目负责
[9] 基础研究项目：选择性磷酸二酯酶抑制剂吡唑嘧啶酮类化合物研究抗流感新药5羟基3羧酸酯吲哚类化合物研究
[10] 获新药证书四：头孢泊肟酯（证书编号：国药证字H20020485）头孢泊肟酯片（证书编号：国药证字H20020486）盐酸头孢美酯（证书编号：国药证字H20030985）盐酸头孢美酯片（证书编号：国药证字H20030986）
申请专利情况：
[1] 发明名称：新颖5羟基3羧酸酯吲哚类衍生物制备方法申请号：031108032
[2] 新5羟基3羧酸酯吲哚类衍生物PCTCN0300481
[3] 草酸阿福韦酯晶型制备方法途申请号：2003101048353
[4] 新5羟基吲哚3羧酸酯类衍生物申请号2004100210133
发表性文章：
[1] 宫 王伟 周晓明 匹莫苯合成研究 沈阳药科学学报 1998 15 (2) 125－127
[2] 宫 王钝 李雯 头孢泊肟酯侧链合成—1氯乙基异丙基碳酸酯制备 沈阳药科学学报 1998 15 (3) 206－207
[3] 宫 王钝 邹鹏 王燕鹏 头孢美特戊酰氧甲酯合成研究 中国药化杂志 1998 8 (2) 139－140
[4] 宫 宫凤仙 王钝 2(2氨基4噻唑)(Z)2羟亚基乙酸乙酯合成 沈阳药科学学报 1998 15 (4) 283－284
[5] 赵襄 宫 姚庆祥 7βN2芳基三嗪酰基苯乙酰胺基3亚甲基杂环头孢烯酸衍生物合成抗菌活性 中国药物化学杂志 1999 9 (1)1－6
[6] 王钝 宫 丁亚 6硫辛酸新合成方法 中国药物化学杂志 1999 9 (4) 304－305
[7] 宫 赵燕芳 余德胜 67二氢5H环戊烷[b]吡啶合成 沈阳药科学学报 2001 18 (2) 102－103
[8] 张勇 李欣 宫 汪玉梅 9(2膦酰甲氧乙基)腺嘌呤口服前药阿福韦双特戊酰氧甲酯合成 沈阳药科学学报 2001 18 (2) 95－97
[9] 宫 赵燕芳 刘兴君 王钝 磷酸二酯酶抑制剂吡唑[43d]嘧啶7酮类衍生物研究 中国药物化学杂志 2002 12 (2) 73－77
[10] 王钝 梁益衡 宫赵燕芳 抗糖尿病药物格列奈合成 中国药物化学杂志 2002 12 (2) 94－96
[11] 宫 王立新 周华明 宋艳玲 柠檬酸西非合成 沈阳药科学学报 2002 12 (2) 173－175
[12] Ping GONG Yan Fang ZHAO Dun WANG Synrhesis and vasodilatory activities of new Pyrazolo[34－d]pyrimidin4one derivatives Chinese Chemical Letter 2002 13 (7) 613－616
[13] 宫 王立新 吴秀静 洪伟 2R羟甲基5S（5’氟胞嘧啶1’）1 3氧硫杂环戊烷合成 中国药物化学杂志 2002 12 (1) 34－36
[14] 宫 赵燕芳 冯润良 张占涛 盐酸头孢吡肟合成 中国药物化学杂志 2002 12(6)：350－351 362
[15] Dun WANG De Sheng Yu Fang Qin Ping GONG* Synthesis and in vitro antiviral activities of some new 2arylthiomethyl4dimethylaminomethyl substituted derivatives of 6bromo3ethoxycarbonyl5hydroxyindoles Chinese Chemical Letter 2003 13
[16] Dun WANG Yan Fang ZHAO De Sheng YU Ping GONG* Synthesis and bronchodilatory activities of new pyrazolo[43d]pyrimidin7ones Chinese Chemical Letter 2003 13
课题组参加员情况
姓名
性
年
专业技术
事专业
工作单位
课题分工
龄
职务
宫
男
40
教 授
药物化学
沈阳药科学
课题负责
张 杰
男
43
高级工程师
药物制剂
沈阳城制药限责公司
原料药制剂中试放
王 钝
女
31
讲 师
药物化学
沈阳药科学
结构确证
张占涛
男
26
博士生
药物化学
沈阳药科学
原料药中试放
赵燕芳
女
30
博士生
药物化学
沈阳药科学
合成工艺研究
张 勇
男
27
硕士生
药物化学
沈阳药科学
合成工艺研究
罗 阳
男
25
硕士生
药物制剂
沈阳药科学
制剂工艺研究
翟 鑫
女
26
博士生
药物化学
沈阳药科学
稳定性研究
李 娟
女
27
博士生
药物分析
沈阳药科学
质量标准研究
二项目基情况
1 项目总体目标
课题组设立总体目标：
[1] 药品注册理办法国家关规定完成美罗培南床前研究工作
[2] 总结研究资料递交国家食品药品监督理局申请生产
[3] 获美罗培南原料药制剂新药证书生产批件
2 项目攻关点
课题组2002年起致力新型碳青霉烯类抗生素——美罗培南研究开发详细查阅国外文献基础美罗培南现合成方法进行剖析断摸索克服现文献中高成合成工艺难度缺点低成高收率目行设计条适合工业生产全新合成路线目前合成路线已确定课题组药品注册理办法申报国家级新药求美罗培南进行研究开发攻关点：
[1] 优化美罗培南原料药制备工艺进行工艺条件考察开展制备工艺中试放研究完成原料药制备工艺规模生产渡
[2] 进行美罗培南制剂研究工作包括处方筛选辅料选择辅料药相互作考察处方工艺优化中试放完成制剂实验室制备工艺规模生产渡
[3] 美罗培南结构确证工作制品进行元素分析热重分析红外光谱紫外光谱核磁振谱质谱粉末X射线衍射谱等光谱分析确证结构结晶状态
[4] 原料药制剂质量研究工作制品进行理化性质测定纯度检查溶出度鉴含量测定等制定原料药制剂质量标准草案
[5] 原料药制剂稳定性研究工作进行影响素实验加速实验室温留样实验等研究药品投产包装材料选择生产工艺参数控制提供试验
[6] 药品注册理办法关规定总结整理材料申请生产获美罗培南原料药片剂新药证书生产批件
3 项目技术难点创新点
美罗培南结构：
碳青霉烯母核国外市场直接购买剖析美罗培南结构该化合物合成关键碳青霉烯母核取代吡咯烷环侧链连接侧链吡咯烷环引入二甲胺基取代基出该化合物制备工艺研究存难度
原料药制备程中项技术难点：
[1] 取代吡咯烷环侧链合成侧链合成脱保护基方法进行尝试性摸索发现碳酸二叔丁酯氨基专属性保护基步甲烷磺酰氯引入会保护基部分脱落致反应收率降低氯甲酸烯丙酯活性较该保护基离时需四（三苯膦）钯作四（三苯膦）钯极稳定需现现制利规模生产氨基羧基分保护会合成路线长导致反应收率降低反应毒硫化氢气体易发生爆炸偶氮二羧酸二乙酯做催化剂操作困难利安全生产选择安全性高反应性取代基尤重
[2]原料药精制方法纯度提高该原料药制备工艺中催化氢化程中缓盐引入终产品油状物固化结晶困难易纯化目前采取方法反相HP20P色谱柱进行分离纯化方法会直接导致收率幅度降
[3] 原料药晶体合成研究目前早化合物专利EP 126578A中报道美罗培南非结晶形式文献报道已合成终产物定形粉末文献中原料稳定性研究中发现种非结晶形式稳定易分解难进行纯化长时间放置会降低抗菌活性原料药美罗培南制成晶体保存纯化理化性质加强重意义
[4] 整体反应收率低综合现文献资料述侧链合成收率约665终产物定形粉末前提反应总体收率198进步精制成晶体收率会幅度降
针述技术难点原料药制备程中课题组采国外文献合成路线工艺进行幅度改进制目标化合物反式4羟基L脯胺酸碳青霉烯母核原料酰化反应磺酰化反应硫代乙酰化反应水解反应缩合反应催化氢化反应六步反应制备产品
该制备工艺创新点：
[1] 原料合成工艺设计该工艺原料价廉易显著降低生产成合成路线短独特工艺路线减少反应步骤仅六步反应便制终产物减少操作难度整反应程中反应条件温具较工业化行性
[2] 取代吡咯烷环侧链制备工艺优化反应中保护基选择硝基氯甲酸苄酯(PNZ)活性容易离国货源充足保护基选择进行深入探索终确定采硝基氯甲酸苄酯(PNZ)保护氨基
[3] 碳青霉烯母核取代吡咯烷环侧链缩合反应工艺条件优化文献中该反应反应条件零2025C氮气保护条件反应45时工艺点摸索程中该反应条件改室温氮气保护条件反应2时质量检测程中发现新反应条件产物没发生消旋化该反应条件该制备工艺优化仅降低操作难度节约源降低成创造更济效益
[4] 优化纯化方法制备美罗培南晶体现文献产品处理方法简单美罗培南定性粉末稳定易分解难进行纯化长时间放置会降低抗菌活性针缺点采取柱层析冷冻干燥相结合方法终原料进行重结晶制美罗培南晶体美罗培南制成晶体易保存纯化性质更加稳定
4 项目完成行业区促进作
β酰胺抗生素直国医药研究开发重点该类药品酸β酰胺酶等稳定身特点耐药菌株形成发展导致现抗生素已满足治疗需阻止耐药菌蔓延研制新兴抗菌药物已迫眉睫研究开发新高效抗耐药菌药物已成前研究方
美罗培南具优良抗菌谱β酰胺酶DPHⅠ稳定床疗效较理想作新型抗感染药物提高全民药水已成化疗药物中忽视支新生力量具广阔开发前景国美罗培南生产仅处起步阶段进口240元支市场价格步国行研制开发美罗培南原料药制剂势必行
课题组行设计美罗培南合成工艺原料立足国价廉易成功开发市产品价格幅度降预计仅现价格四分适中价格吸引批药群全国范围广泛应生产企业创造巨额利润时推动行业区济发展时美罗培南作抗感染治疗线药物高效抑制数菌群提升广感染病患者生活质量兼具显著社会效益
5 相关领域国外技术产业现状发展趋势
碳青霉烯类抗生素20世纪70年代发展起新型结构β酰胺类化合物类抗生素仅抗菌谱广革兰氏阳性菌阴性菌需氧菌厌氧菌强抗菌活性β酰胺酶稳定独特作机制床应价值致类药物日益受关注
1976年发现第碳青霉烯类抗生素硫霉素新品种断涌现床受高评价已市亚胺培南／西司丁帕尼培南倍米隆美罗培南美罗培南继亚胺培南西司丁联合药新型碳青霉烯类抗生素日住友制药公司英国ICI制药公司开发现已意利瑞典英国德国日美国市美罗培南碳青霉烯环1ß位导入甲基获体肾脱氢肽酶稳定性开创单方碳青霉烯类制剂新纪元硫霉素2位侧链导二甲基氨基甲酰吡咯烷基仅降低该侧链pH值进步改变空间结构理化特性增强抗革兰阴性杆菌特抗绿脓杆菌抗菌力具亚胺培南优势时克服亚胺培南缺点安全性抗菌活性更强碳青霉烯类制剂
国外作机制药效学药理毒理学床研究较详
[1] β酰胺类抗生素样美罗培南通抑制细菌细胞壁合成中粘肽转肽酶阻碍细胞壁形成引起溶菌导致细菌死亡作具较高选择性
[2] 绿脓杆菌肠杆菌属流感嗜血杆菌厌氧菌活性强体外试验表明品抗革兰氏阴性菌力亚胺培南2－8倍某革兰氏阳性菌亚胺培南弱12－13厌氧菌作继亚胺培南相似
[3] 美罗培南具线形药动学曲线广泛分布体液组织中予单剂量1g健康志愿者血浆浓度峰中位数548611mgL丸剂注射药1时值均相似消半衰期1014时表观分布容积12523L部分肾脏排泄
[4] 床试验结果表明治疗1543例科感染效率862细菌清率856良反应占22未出现中枢神症状治疗慢性支气炎急性恶化呼吸道感染秘尿系统感染腹腔感染细菌性脑膜炎败血症安全效
目前新型碳青霉烯类抗生素研究开发两方面进行开发高效DPHⅠ抑制剂效活性药物联药物免受DPHⅠ降解二亚胺培南进行结构改造DPHⅠ稳定没酶抑制剂情况单独关酶抑制剂活性成分联合研究年较少第二方研究取进展美罗培南正指导原成功研制开发
6 项目基础条件（项目相关现技术设备基础工作基础）
[现工作基础]
课题组2002年开始美罗培南研究工作目前止项目已完成研究工作容：
1合成工艺研究
文献合成路线进行综合总结立足国原料设计反式4羟基L脯胺酸碳青霉烯母核起始原料合成路线实验摸索已通合成路线该路线进行改进优化制备美罗培南晶体
2结构确证
制美罗培南晶体进行元素分析热重分析红外光谱紫外光谱核磁振谱质谱X射线衍射谱等光谱分析进行解析文献报道光谱数致证明目标化合物结构结晶状态正确性
[申请单位设备条件保障]
课题负责宫教授事药物化学研究年专业知识丰富实践力强科研作风严谨思维活跃新药研制开发方面已取定成果积累丰富验力承担该项目领导组织工作合作张杰高级工程师长期事沈阳城制药限责公司技术理工作负责企业生产理产品销售等工作较强组织理力课题组成员均年处新药研制开发前研究员兼具扎实理基础丰富实践验沈阳药科学沈阳城制药限责公司双方科研员次合作良协作关系易开展工作
沈阳药科学宫教授课题组实验仪器齐全设备先进进行药物化学合成工作常规实验仪器外1升5升容积高压釜进行高真空高压力等高难度试验液液组分机合成装置时进行反应类型配合成实验超低温反应器进行700℃合成反应配备高效液相色谱仪液质联色谱仪药物合成分析创造良条件沈阳药科学集教学科研身高等药学专业学府科研力雄厚具国国际领先专业水图书馆馆藏丰富藏书25万余册已建立计算机检索系统更快解国外新科技信息沈阳药科学分析测试中心拥国先进测试仪器红外紫外等中型分析仪器外拥供教学科研300Hz核磁振波谱仪液质联仪气质联仪等现代高精设备干完全满足校科研检测工作需核磁振波谱仪操作员进行常规测试基础开发二维谱磷氟等高级谱测试技术先进实验室仪器设备国处领先水新药创制开发提供良客观条件流保证
沈阳城制药限责公司重视新药开发视新药开发企业持续发展重动力先开发市联苯双酯片速效感片硬脂酸红霉素胶囊氨苄青霉素胶囊等二十余新品种该公司高素质分析员种分析检验仪器齐备先进新药研制提供时准确检验分析工作新药研制开发提供更条件工厂新建中试车间较齐全中试设备满足新药中试放需弥补高校科研院具备新药中试放条件足实验室工艺工业化工艺迅速转化提供必需硬件基础
7 现技术知识产权情况知识产权拥设想
检索日住友公司1984年5月9日欧洲申请美罗培南化合物专利欧美诸国进行申请没中国申请专利保护目前专利已期品开发专利侵权虞品目前尚未中国申请行政保护密切关注品行政保护状况
三项目行性分析
1资金筹措方案投融资计划预算安排
项目总投资预算120万元民币沈阳药科学宫教授领导课题组筹70万元资金缺口50万元拟申请沈阳市科技计划项目资助
资金分配：
[1] 美罗培南原料药制备工艺优化工艺中式放研究：60万元
[2] 美罗培南制剂制备工艺优化工艺中式放研究：35万元
[3] 美罗培南原料药制剂质量标准研究：10万元
[4] 美罗培南原料药制剂长期稳定性试验：10万元
[5] 美罗培南结构确证工作：5万元
2项目完成推广行性分析
抗生素治疗细菌感染性疾病重药物然细菌耐药性产生量抗生素床应久便发生细菌耐药失抗感染效果断研制抗茵活性强低毒新型抗感染药物预防控制细菌耐药性流行提高床感染性疾病治疗水重措施
美罗培南特点：(1)世界首创单方碳青霉烯类抗生素（须配合减低肾毒性药物脱氢肤酶抑制剂）（2）超广谱抗菌活性绿脓杆菌金黄色葡萄球菌厌氧茵均较强抗菌活性(3)种β—酰胺酶稳定抗生素耐药床效种细菌感染性疾病床疗效（4）副作发生率低中枢神系统肾脏毒副作良反应发生率低前期市碳青霉烯类抗生素相较良反应发生率美罗培南18％(1543例)亚胺培南44（1385例）帕尼培南295％(1440例)出美罗培南床较理想抗感染药物具广阔开发前景
目前课题组已开发条操作简单工艺点控性强反应条件温终产品性质稳定易精制纯化制备工艺整原料药制剂制备工艺设备特殊求国现抗生素类药物生产线完全满足需操作者技术水求高适合绝数国等行业企业开发生产较强工业化行性品成功开发市目前国抗感染药物市场增添疗效显著新品种极丰富国抗感染药物市场幅度降低该产品价格提高全民药水促进沈阳市医药企业发展创造巨济效益显著社会效益
4 项目实施预期成果济社会环境效益分析
着生活卫生水提高老龄化社会逐步形成类抗感染药物需求稳步增长世界抗感染药物市场销售额400亿美元约占全球治疗性药物市场10发达国家相国抗生素类药销售额增长快占市场份额约占整医药市场30左右中β酰胺类抗生素目前种感染然毒性低行效抗生素广泛应床占整抗生素市场销售额半进入21世纪全国范围医疗保险改革全面铺开进口药品市场受种素影响销售受遏制已成定局国β酰胺类抗生素产品提供更广阔市场
碳青霉烯类抗生素——美罗培南具优良抗菌谱β酰胺酶高效性DPHⅠ稳定性成支忽视新生力量感染性疾病中发挥举足轻重作目前已加美国日等国家市国国美罗培南生产仅处起步阶段进口昂贵价格必限制床广泛应美罗培南开发成功立足国原料价格幅度降预计现价格四分左右普通消费者负担美罗培南广泛提高全民健康水极丰富国抗感染药物市场促进沈阳市医药企业发展预计年销售额达25亿元进入国际药品市场创造更巨济效益
美罗培南成功市仅够目前国床抗感染药物增添疗效显著新品种取济效益社会效益巨成功新型碳青霉烯类药物研究方面提供宝贵验积累资金开展续品种研究实现成长壮中追求创新技术领先终目标
5 项目风险分析（含技术资金理风险分析等）
美罗培南化合物专利日住友公司1984年5月9日申请欧美诸国进行申请没中国申请专利保护目前专利已期目前品中国没申请行政保护品开发专利侵权虞
课题组现开发美罗培南原料制剂制备工艺操作简单工艺点控性强反应条件温较强工业化行性终产品性质稳定易精致纯化技术风险较作国外已市销售状况良仿制药物品未市场淘汰风险性该项目立题充分研究计划周密设备求高现实行性强项目组成员配备合理专业素质高降低研究开发风险增加项目行性
课题组课题负责宫教授领导次完成新药研究开发项目积累丰富科研验新药开发验协作单位进行次合作良合作关系够保证项研究期进行存理风险资金方面已筹费70万元保证项目前期工作利进行降低项目资金风险
四项目实施计划
1项目实施年限年度计划安排
计划二年时间完成课题研究具体年度计划安排：
20041200412
[1] 原料药制备工艺优化步反应工艺点进行考察制备工艺中试放研究供研究样品制备
[2] 进行药物制剂研究制剂处方制备工艺考察制剂制备工艺中试放研究
[3] 开展完成原料药制剂质量研究工作制定质量标准草案
[4] 开展原料药制剂稳定性研究工作
20041200512
[1] 继续原料药制剂制备工艺优化中试放工艺考察工作
[2] 继续开展原料药制剂稳定性研究工作
[3] 整理申报资料递交国家食品药品监督理局申报美罗培南原料药制剂生产
[4] 预计取美罗培南原料药制剂新药证书生产批件
2项目研究技术路线
参考文献基础断研究摸索课题组采国外文献合成路线工艺进行幅度改进制目标化合物反式4羟基L脯胺酸碳青霉烯母核起始原料酰化反应磺酰化反应硫代乙酰化反应水解反应缩合反应催化氢化反应六步反应制备产品工艺路线Fig 1示该路线进行制备工艺优化中试放研究
Fig 1 The synthetic route of meropenem
3项目实施程中需解决项关键问题（含技术问题资金筹措等）
课题需解决关键问题：
[1] 美罗培南原料药制备工艺研究
a 原料药合成路线设计反应原料选择工艺条件考察反应收率提高
b 原料药晶体制备产物精致纯化方法
c 中试放研究制备供质量研究制剂研究样品实现原料药工业化生产
[2] 美罗培南制剂研究工作制剂处方辅料选择辅料药相互作考察确定制备工艺进行制备工艺优化中试放完成制剂实验室制备工艺规模生产渡
[3] 原料药制剂质量研究工作稳定性研究工作进行影响素实验加速实验室温留样实验等研究
[4] 新药注册理办法求总结整理材料申请生产取美罗培南原料药制剂新药证书生产批件
6 项目预期总体目标阶段目标具体考核指标（含技术济指标）
课题组预期总体目标：
[1] 药品注册理办法国家关规定完成美罗培南床前研究工作
[2] 总结研究资料递交国家食品药品监督理局申请生产
[3] 获美罗培南原料药制剂新药证书生产批件早日投入生产创造巨济效益良社会效益
课题组新型抗感染药物美罗培南原料制剂阶段性目标具体考核指标：
200401200408 确定美罗培南原料合成路线制备工艺确定优工艺参数
200403200412 确定美罗培南制剂处方制备工艺确定优工艺参数
200403200412 完成质量标准研究制定美罗培南原料制剂质量标准草案
200408200504 完成美罗培南原料制剂长期稳定性研究试验形成申报材料
200408200510 进行美罗培南原料中试放研究确定中试制备工艺确定优工艺参数
200501200510 进行美罗培南制剂中试放研究确定中试制备工艺确定优工艺参数
200510200512 药品注册理办法关申报国家级新药关规定总结整理材料取美罗培南原料药制剂新药证书生产批件
7 项目关联行动相关基建设技术改造技术引进国际合作等落实情况
课题组量文献调研总结基础开发条操作简单工艺点控性强反应条件温终产品性质稳定易精致纯化制备工艺较强工业化行性课题组基础设施完备现条件满足原料药制剂研制开发需技术均技术涉技术引进问题研制程中部分工艺点进行优化
五关附件材料核心容说明（列必须提供附件）
1技术合（转合合作合）
沈阳城制药限责公司（简称甲方）沈阳药科学（简称乙方）合作研究开发碳青霉烯类抗生素美罗培南研究开发项目双方等协商签定合作开发（委托）协议双方恪守
该协议核心容：
1 规定研究开发项目技术目标容
2 甲乙双方合作程中应义务履行职责项目执行程中分工问题做明确说明：甲方负责美罗培南原料药片剂中试放工作负责提供质量标准长期稳定性研究需样品乙方负责实验室制备原料药制剂工艺优化工作甲方技术员进行技术培训乙方负责组织项目新药质量标准长期稳定性研究工作申报新药证书生产批文承担需全部费
3明确说明风险损失承担情况应遵守保密义务履行协议产生研究开发成果相关知识产权权利属问题
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沈阳市科技计划项目行性报告——科技攻关计划
申请单位基情况
1 申请单位协作单位概况（包括企业规模技术力量设备配套情况企业资产负债情况）
沈阳药科学集教学科研身目前已发展成学科层次形式高等药学学府学校科研力雄厚原国家医药理局新药研究理中心药物动力学药物代谢国家重点实验室中成药质量控制研究重点实验室均设校校国家中成药工程技术中心沈阳国家新药安全性评价研究中心重组成单位具国国际领先科研水九五承担级类科研项目800余项获级类科技成果奖120余项次校办沈阳药科学学报中国药物化学杂志现已成国家药学类核心期刊学校仪器设备先进图书馆藏丰富学校测试中心拥国先进检测仪器红外紫外等中型分析仪器外拥供教学科研300Hz核磁振波谱仪液质联仪气质联仪等现代高精设备干完全满足校科研检测工作需核磁振波谱仪操作员进行常规测试基础开发二维谱磷氟等高级谱测试技术国处领先水学校图书馆建筑面积11000方米现藏书35万余册电子图书2万余册国外重期刊2300余种目前已建立数字图书馆通Internet联网师生快解国外新科技信息高等专业学校独优势校开展创新药物研究开发前期工作提供难客观条件
沈阳城制药限责公司拥职工700余中专业技术员100余三固体制剂车间原料车间两条粉针生产线均已通国家GMP认证现品种严格GMP求组织生产2003年该厂销售额6000万元实现利润660万元目前该厂生产粉针剂片剂胶囊剂等先联苯双酯片速效感片新喘静（AEA）片硬脂酸红霉素胶囊氨苄青霉素胶囊脑络通胶囊冻疮未溃膏等品种进行研究开发现注册品种46中国家级四类新药品种10该厂拥完善质量检测中心种分析检验仪器齐备先进新药研制提供时准确检验分析工作工厂新建中试车间较齐全中试设备满足新药中试放需弥补高校科研院具备新药中试放条件足实验室工艺工业化工艺迅速转化提供必需硬件基础
2 项目组织形式详细分工项目组织理相关保障措施
宫教授作新型碳青霉烯类抗生素——美罗培南研究项目负责项目总体进程中起理策划协调作设五行课题研究方方专负责方间相互鉴相辅相成形成机整体完成美罗培南床前研究工作宫教授负责该项目立题化合物合成工艺选择优化项目总体进度安排资金源科研工作协调等工作张杰工程师总体负责原料药制剂中试放研究张占涛博士负责辅助进行中试放研究负责技术咨询工作王钝讲师负责化合物结构确证工作化合物原料合成工艺研究工作博士生赵燕芳硕士生张勇完成制剂工艺研究硕士生罗阳进行稳定性研究工作博士生翟鑫负责质量标准研究工作博士生李娟负责
项目进行程中沈阳药科学予参加研究员时间工作条件支持保证提供课题研究需实验室水电燃料环保等条件课题组实验仪器齐全设备先进完全满足制备工艺研究需沈阳药科学图书馆馆藏丰富已建立计算机检索系统更快解国外新科技信息沈阳药科学分析测试中心拥国先进测试仪器新药创制开发提供良客观条件流保证沈阳城制药限责公司原料车间粉针制剂生产线工厂新建中试车间较齐全中试设备满足新药中试放需弥补高校科研院具备新药中试放条件足实验室工艺工业化工艺迅速转化提供必需硬件基础
3 项目负责背景资料参加员
项目负责宫背景资料：
宫男教授博士博士研究生导师1964年出生新疆乌鲁木齐市1987年沈阳药学院药物化学专业硕士研究生毕业留校教沈阳药科学药物合成教研室现制药工程学院化学制药系沈阳市创新药物重点实验室实验室兼中国药物化学杂志编委沈阳药学会第九届理事会药物化学专业委员会委员事抗感染药物抗肿瘤药物研究
科研成果：
[1] 国家级科技计划项目：抗糖尿病新化合物AD研究课题源：国家新药研究基金课题辽宁省科技厅课题专题计划编码：9690105216项目负责
[2] 辽宁省科技计划项目：治疗肝炎类新药阿福韦双特戊酰氧甲酯开发课题源：辽宁省科技攻关计划重项目项目编码：2001226002项目负责
[3] 国家级科技计划项目：抗流感病毒化合物AIV－018研究开发课题源：国家十五重科技专项创新药物中药现代化项目合编号：2002AA2Z3106项目负责
[4] 辽宁省科技计划项目：治疗乙型肝炎类新药阿福韦双特戊酰氧甲酯开发课题源：辽宁省教育厅高等学校科学研究项目计划编号202043235项目负责
[5] 国家级科技计划项目：N－取代－5－羟基－1H－吲哚－3－羧酸酯类新化合物抗流感病毒构效关系研究课题源：国家然科学基金项目批准号：20372047项目负责
[6] 辽宁省然科学基金：吡唑嘧啶酮类化合物构效关系研究 项目编号：20032043项目负责
[7] 二类新药研制开发项目：治疗前列腺肥药物萘哌尔研究治疗糖尿病新药格列奈研究均项目负责
[8] 四类新药研制开发项目：β酰胺类抗生素头孢泊肟酯盐酸头孢美酯头孢嗪钠盐酸头孢吡肟研究均项目负责
[9] 基础研究项目：选择性磷酸二酯酶抑制剂吡唑嘧啶酮类化合物研究抗流感新药5羟基3羧酸酯吲哚类化合物研究
[10] 获新药证书四：头孢泊肟酯（证书编号：国药证字H20020485）头孢泊肟酯片（证书编号：国药证字H20020486）盐酸头孢美酯（证书编号：国药证字H20030985）盐酸头孢美酯片（证书编号：国药证字H20030986）
申请专利情况：
[1] 发明名称：新颖5羟基3羧酸酯吲哚类衍生物制备方法申请号：031108032
[2] 新5羟基3羧酸酯吲哚类衍生物PCTCN0300481
[3] 草酸阿福韦酯晶型制备方法途申请号：2003101048353
[4] 新5羟基吲哚3羧酸酯类衍生物申请号2004100210133
发表性文章：
[1] 宫 王伟 周晓明 匹莫苯合成研究 沈阳药科学学报 1998 15 (2) 125－127
[2] 宫 王钝 李雯 头孢泊肟酯侧链合成—1氯乙基异丙基碳酸酯制备 沈阳药科学学报 1998 15 (3) 206－207
[3] 宫 王钝 邹鹏 王燕鹏 头孢美特戊酰氧甲酯合成研究 中国药化杂志 1998 8 (2) 139－140
[4] 宫 宫凤仙 王钝 2(2氨基4噻唑)(Z)2羟亚基乙酸乙酯合成 沈阳药科学学报 1998 15 (4) 283－284
[5] 赵襄 宫 姚庆祥 7βN2芳基三嗪酰基苯乙酰胺基3亚甲基杂环头孢烯酸衍生物合成抗菌活性 中国药物化学杂志 1999 9 (1)1－6
[6] 王钝 宫 丁亚 6硫辛酸新合成方法 中国药物化学杂志 1999 9 (4) 304－305
[7] 宫 赵燕芳 余德胜 67二氢5H环戊烷[b]吡啶合成 沈阳药科学学报 2001 18 (2) 102－103
[8] 张勇 李欣 宫 汪玉梅 9(2膦酰甲氧乙基)腺嘌呤口服前药阿福韦双特戊酰氧甲酯合成 沈阳药科学学报 2001 18 (2) 95－97
[9] 宫 赵燕芳 刘兴君 王钝 磷酸二酯酶抑制剂吡唑[43d]嘧啶7酮类衍生物研究 中国药物化学杂志 2002 12 (2) 73－77
[10] 王钝 梁益衡 宫赵燕芳 抗糖尿病药物格列奈合成 中国药物化学杂志 2002 12 (2) 94－96
[11] 宫 王立新 周华明 宋艳玲 柠檬酸西非合成 沈阳药科学学报 2002 12 (2) 173－175
[12] Ping GONG Yan Fang ZHAO Dun WANG Synrhesis and vasodilatory activities of new Pyrazolo[34－d]pyrimidin4one derivatives Chinese Chemical Letter 2002 13 (7) 613－616
[13] 宫 王立新 吴秀静 洪伟 2R羟甲基5S（5’氟胞嘧啶1’）1 3氧硫杂环戊烷合成 中国药物化学杂志 2002 12 (1) 34－36
[14] 宫 赵燕芳 冯润良 张占涛 盐酸头孢吡肟合成 中国药物化学杂志 2002 12(6)：350－351 362
[15] Dun WANG De Sheng Yu Fang Qin Ping GONG* Synthesis and in vitro antiviral activities of some new 2arylthiomethyl4dimethylaminomethyl substituted derivatives of 6bromo3ethoxycarbonyl5hydroxyindoles Chinese Chemical Letter 2003 13
[16] Dun WANG Yan Fang ZHAO De Sheng YU Ping GONG* Synthesis and bronchodilatory activities of new pyrazolo[43d]pyrimidin7ones Chinese Chemical Letter 2003 13
课题组参加员情况
姓名
性
年
专业技术
事专业
工作单位
课题分工
龄
职务
宫
男
40
教 授
药物化学
沈阳药科学
课题负责
张 杰
男
43
高级工程师
药物制剂
沈阳城制药限责公司
原料药制剂中试放
王 钝
女
31
讲 师
药物化学
沈阳药科学
结构确证
张占涛
男
26
博士生
药物化学
沈阳药科学
原料药中试放
赵燕芳
女
30
博士生
药物化学
沈阳药科学
合成工艺研究
张 勇
男
27
硕士生
药物化学
沈阳药科学
合成工艺研究
罗 阳
男
25
硕士生
药物制剂
沈阳药科学
制剂工艺研究
翟 鑫
女
26
博士生
药物化学
沈阳药科学
稳定性研究
李 娟
女
27
博士生
药物分析
沈阳药科学
质量标准研究
二项目基情况
1 项目总体目标
课题组设立总体目标：
[1] 药品注册理办法国家关规定完成美罗培南床前研究工作
[2] 总结研究资料递交国家食品药品监督理局申请生产
[3] 获美罗培南原料药制剂新药证书生产批件
2 项目攻关点
课题组2002年起致力新型碳青霉烯类抗生素——美罗培南研究开发详细查阅国外文献基础美罗培南现合成方法进行剖析断摸索克服现文献中高成合成工艺难度缺点低成高收率目行设计条适合工业生产全新合成路线目前合成路线已确定课题组药品注册理办法申报国家级新药求美罗培南进行研究开发攻关点：
[1] 优化美罗培南原料药制备工艺进行工艺条件考察开展制备工艺中试放研究完成原料药制备工艺规模生产渡
[2] 进行美罗培南制剂研究工作包括处方筛选辅料选择辅料药相互作考察处方工艺优化中试放完成制剂实验室制备工艺规模生产渡
[3] 美罗培南结构确证工作制品进行元素分析热重分析红外光谱紫外光谱核磁振谱质谱粉末X射线衍射谱等光谱分析确证结构结晶状态
[4] 原料药制剂质量研究工作制品进行理化性质测定纯度检查溶出度鉴含量测定等制定原料药制剂质量标准草案
[5] 原料药制剂稳定性研究工作进行影响素实验加速实验室温留样实验等研究药品投产包装材料选择生产工艺参数控制提供试验
[6] 药品注册理办法关规定总结整理材料申请生产获美罗培南原料药片剂新药证书生产批件
3 项目技术难点创新点
美罗培南结构：
碳青霉烯母核国外市场直接购买剖析美罗培南结构该化合物合成关键碳青霉烯母核取代吡咯烷环侧链连接侧链吡咯烷环引入二甲胺基取代基出该化合物制备工艺研究存难度
原料药制备程中项技术难点：
[1] 取代吡咯烷环侧链合成侧链合成脱保护基方法进行尝试性摸索发现碳酸二叔丁酯氨基专属性保护基步甲烷磺酰氯引入会保护基部分脱落致反应收率降低氯甲酸烯丙酯活性较该保护基离时需四（三苯膦）钯作四（三苯膦）钯极稳定需现现制利规模生产氨基羧基分保护会合成路线长导致反应收率降低反应毒硫化氢气体易发生爆炸偶氮二羧酸二乙酯做催化剂操作困难利安全生产选择安全性高反应性取代基尤重
[2]原料药精制方法纯度提高该原料药制备工艺中催化氢化程中缓盐引入终产品油状物固化结晶困难易纯化目前采取方法反相HP20P色谱柱进行分离纯化方法会直接导致收率幅度降
[3] 原料药晶体合成研究目前早化合物专利EP 126578A中报道美罗培南非结晶形式文献报道已合成终产物定形粉末文献中原料稳定性研究中发现种非结晶形式稳定易分解难进行纯化长时间放置会降低抗菌活性原料药美罗培南制成晶体保存纯化理化性质加强重意义
[4] 整体反应收率低综合现文献资料述侧链合成收率约665终产物定形粉末前提反应总体收率198进步精制成晶体收率会幅度降
针述技术难点原料药制备程中课题组采国外文献合成路线工艺进行幅度改进制目标化合物反式4羟基L脯胺酸碳青霉烯母核原料酰化反应磺酰化反应硫代乙酰化反应水解反应缩合反应催化氢化反应六步反应制备产品
该制备工艺创新点：
[1] 原料合成工艺设计该工艺原料价廉易显著降低生产成合成路线短独特工艺路线减少反应步骤仅六步反应便制终产物减少操作难度整反应程中反应条件温具较工业化行性
[2] 取代吡咯烷环侧链制备工艺优化反应中保护基选择硝基氯甲酸苄酯(PNZ)活性容易离国货源充足保护基选择进行深入探索终确定采硝基氯甲酸苄酯(PNZ)保护氨基
[3] 碳青霉烯母核取代吡咯烷环侧链缩合反应工艺条件优化文献中该反应反应条件零2025C氮气保护条件反应45时工艺点摸索程中该反应条件改室温氮气保护条件反应2时质量检测程中发现新反应条件产物没发生消旋化该反应条件该制备工艺优化仅降低操作难度节约源降低成创造更济效益
[4] 优化纯化方法制备美罗培南晶体现文献产品处理方法简单美罗培南定性粉末稳定易分解难进行纯化长时间放置会降低抗菌活性针缺点采取柱层析冷冻干燥相结合方法终原料进行重结晶制美罗培南晶体美罗培南制成晶体易保存纯化性质更加稳定
4 项目完成行业区促进作
β酰胺抗生素直国医药研究开发重点该类药品酸β酰胺酶等稳定身特点耐药菌株形成发展导致现抗生素已满足治疗需阻止耐药菌蔓延研制新兴抗菌药物已迫眉睫研究开发新高效抗耐药菌药物已成前研究方
美罗培南具优良抗菌谱β酰胺酶DPHⅠ稳定床疗效较理想作新型抗感染药物提高全民药水已成化疗药物中忽视支新生力量具广阔开发前景国美罗培南生产仅处起步阶段进口240元支市场价格步国行研制开发美罗培南原料药制剂势必行
课题组行设计美罗培南合成工艺原料立足国价廉易成功开发市产品价格幅度降预计仅现价格四分适中价格吸引批药群全国范围广泛应生产企业创造巨额利润时推动行业区济发展时美罗培南作抗感染治疗线药物高效抑制数菌群提升广感染病患者生活质量兼具显著社会效益
5 相关领域国外技术产业现状发展趋势
碳青霉烯类抗生素20世纪70年代发展起新型结构β酰胺类化合物类抗生素仅抗菌谱广革兰氏阳性菌阴性菌需氧菌厌氧菌强抗菌活性β酰胺酶稳定独特作机制床应价值致类药物日益受关注
1976年发现第碳青霉烯类抗生素硫霉素新品种断涌现床受高评价已市亚胺培南／西司丁帕尼培南倍米隆美罗培南美罗培南继亚胺培南西司丁联合药新型碳青霉烯类抗生素日住友制药公司英国ICI制药公司开发现已意利瑞典英国德国日美国市美罗培南碳青霉烯环1ß位导入甲基获体肾脱氢肽酶稳定性开创单方碳青霉烯类制剂新纪元硫霉素2位侧链导二甲基氨基甲酰吡咯烷基仅降低该侧链pH值进步改变空间结构理化特性增强抗革兰阴性杆菌特抗绿脓杆菌抗菌力具亚胺培南优势时克服亚胺培南缺点安全性抗菌活性更强碳青霉烯类制剂
国外作机制药效学药理毒理学床研究较详
[1] β酰胺类抗生素样美罗培南通抑制细菌细胞壁合成中粘肽转肽酶阻碍细胞壁形成引起溶菌导致细菌死亡作具较高选择性
[2] 绿脓杆菌肠杆菌属流感嗜血杆菌厌氧菌活性强体外试验表明品抗革兰氏阴性菌力亚胺培南2－8倍某革兰氏阳性菌亚胺培南弱12－13厌氧菌作继亚胺培南相似
[3] 美罗培南具线形药动学曲线广泛分布体液组织中予单剂量1g健康志愿者血浆浓度峰中位数548611mgL丸剂注射药1时值均相似消半衰期1014时表观分布容积12523L部分肾脏排泄
[4] 床试验结果表明治疗1543例科感染效率862细菌清率856良反应占22未出现中枢神症状治疗慢性支气炎急性恶化呼吸道感染秘尿系统感染腹腔感染细菌性脑膜炎败血症安全效
目前新型碳青霉烯类抗生素研究开发两方面进行开发高效DPHⅠ抑制剂效活性药物联药物免受DPHⅠ降解二亚胺培南进行结构改造DPHⅠ稳定没酶抑制剂情况单独关酶抑制剂活性成分联合研究年较少第二方研究取进展美罗培南正指导原成功研制开发
6 项目基础条件（项目相关现技术设备基础工作基础）
[现工作基础]
课题组2002年开始美罗培南研究工作目前止项目已完成研究工作容：
1合成工艺研究
文献合成路线进行综合总结立足国原料设计反式4羟基L脯胺酸碳青霉烯母核起始原料合成路线实验摸索已通合成路线该路线进行改进优化制备美罗培南晶体
2结构确证
制美罗培南晶体进行元素分析热重分析红外光谱紫外光谱核磁振谱质谱X射线衍射谱等光谱分析进行解析文献报道光谱数致证明目标化合物结构结晶状态正确性
[申请单位设备条件保障]
课题负责宫教授事药物化学研究年专业知识丰富实践力强科研作风严谨思维活跃新药研制开发方面已取定成果积累丰富验力承担该项目领导组织工作合作张杰高级工程师长期事沈阳城制药限责公司技术理工作负责企业生产理产品销售等工作较强组织理力课题组成员均年处新药研制开发前研究员兼具扎实理基础丰富实践验沈阳药科学沈阳城制药限责公司双方科研员次合作良协作关系易开展工作
沈阳药科学宫教授课题组实验仪器齐全设备先进进行药物化学合成工作常规实验仪器外1升5升容积高压釜进行高真空高压力等高难度试验液液组分机合成装置时进行反应类型配合成实验超低温反应器进行700℃合成反应配备高效液相色谱仪液质联色谱仪药物合成分析创造良条件沈阳药科学集教学科研身高等药学专业学府科研力雄厚具国国际领先专业水图书馆馆藏丰富藏书25万余册已建立计算机检索系统更快解国外新科技信息沈阳药科学分析测试中心拥国先进测试仪器红外紫外等中型分析仪器外拥供教学科研300Hz核磁振波谱仪液质联仪气质联仪等现代高精设备干完全满足校科研检测工作需核磁振波谱仪操作员进行常规测试基础开发二维谱磷氟等高级谱测试技术先进实验室仪器设备国处领先水新药创制开发提供良客观条件流保证
沈阳城制药限责公司重视新药开发视新药开发企业持续发展重动力先开发市联苯双酯片速效感片硬脂酸红霉素胶囊氨苄青霉素胶囊等二十余新品种该公司高素质分析员种分析检验仪器齐备先进新药研制提供时准确检验分析工作新药研制开发提供更条件工厂新建中试车间较齐全中试设备满足新药中试放需弥补高校科研院具备新药中试放条件足实验室工艺工业化工艺迅速转化提供必需硬件基础
7 现技术知识产权情况知识产权拥设想
检索日住友公司1984年5月9日欧洲申请美罗培南化合物专利欧美诸国进行申请没中国申请专利保护目前专利已期品开发专利侵权虞品目前尚未中国申请行政保护密切关注品行政保护状况
三项目行性分析
1资金筹措方案投融资计划预算安排
项目总投资预算120万元民币沈阳药科学宫教授领导课题组筹70万元资金缺口50万元拟申请沈阳市科技计划项目资助
资金分配：
[1] 美罗培南原料药制备工艺优化工艺中式放研究：60万元
[2] 美罗培南制剂制备工艺优化工艺中式放研究：35万元
[3] 美罗培南原料药制剂质量标准研究：10万元
[4] 美罗培南原料药制剂长期稳定性试验：10万元
[5] 美罗培南结构确证工作：5万元
2项目完成推广行性分析
抗生素治疗细菌感染性疾病重药物然细菌耐药性产生量抗生素床应久便发生细菌耐药失抗感染效果断研制抗茵活性强低毒新型抗感染药物预防控制细菌耐药性流行提高床感染性疾病治疗水重措施
美罗培南特点：(1)世界首创单方碳青霉烯类抗生素（须配合减低肾毒性药物脱氢肤酶抑制剂）（2）超广谱抗菌活性绿脓杆菌金黄色葡萄球菌厌氧茵均较强抗菌活性(3)种β—酰胺酶稳定抗生素耐药床效种细菌感染性疾病床疗效（4）副作发生率低中枢神系统肾脏毒副作良反应发生率低前期市碳青霉烯类抗生素相较良反应发生率美罗培南18％(1543例)亚胺培南44（1385例）帕尼培南295％(1440例)出美罗培南床较理想抗感染药物具广阔开发前景
目前课题组已开发条操作简单工艺点控性强反应条件温终产品性质稳定易精制纯化制备工艺整原料药制剂制备工艺设备特殊求国现抗生素类药物生产线完全满足需操作者技术水求高适合绝数国等行业企业开发生产较强工业化行性品成功开发市目前国抗感染药物市场增添疗效显著新品种极丰富国抗感染药物市场幅度降低该产品价格提高全民药水促进沈阳市医药企业发展创造巨济效益显著社会效益
4 项目实施预期成果济社会环境效益分析
着生活卫生水提高老龄化社会逐步形成类抗感染药物需求稳步增长世界抗感染药物市场销售额400亿美元约占全球治疗性药物市场10发达国家相国抗生素类药销售额增长快占市场份额约占整医药市场30左右中β酰胺类抗生素目前种感染然毒性低行效抗生素广泛应床占整抗生素市场销售额半进入21世纪全国范围医疗保险改革全面铺开进口药品市场受种素影响销售受遏制已成定局国β酰胺类抗生素产品提供更广阔市场
碳青霉烯类抗生素——美罗培南具优良抗菌谱β酰胺酶高效性DPHⅠ稳定性成支忽视新生力量感染性疾病中发挥举足轻重作目前已加美国日等国家市国国美罗培南生产仅处起步阶段进口昂贵价格必限制床广泛应美罗培南开发成功立足国原料价格幅度降预计现价格四分左右普通消费者负担美罗培南广泛提高全民健康水极丰富国抗感染药物市场促进沈阳市医药企业发展预计年销售额达25亿元进入国际药品市场创造更巨济效益
美罗培南成功市仅够目前国床抗感染药物增添疗效显著新品种取济效益社会效益巨成功新型碳青霉烯类药物研究方面提供宝贵验积累资金开展续品种研究实现成长壮中追求创新技术领先终目标
5 项目风险分析（含技术资金理风险分析等）
美罗培南化合物专利日住友公司1984年5月9日申请欧美诸国进行申请没中国申请专利保护目前专利已期目前品中国没申请行政保护品开发专利侵权虞
课题组现开发美罗培南原料制剂制备工艺操作简单工艺点控性强反应条件温较强工业化行性终产品性质稳定易精致纯化技术风险较作国外已市销售状况良仿制药物品未市场淘汰风险性该项目立题充分研究计划周密设备求高现实行性强项目组成员配备合理专业素质高降低研究开发风险增加项目行性
课题组课题负责宫教授领导次完成新药研究开发项目积累丰富科研验新药开发验协作单位进行次合作良合作关系够保证项研究期进行存理风险资金方面已筹费70万元保证项目前期工作利进行降低项目资金风险
四项目实施计划
1项目实施年限年度计划安排
计划二年时间完成课题研究具体年度计划安排：
20041200412
[1] 原料药制备工艺优化步反应工艺点进行考察制备工艺中试放研究供研究样品制备
[2] 进行药物制剂研究制剂处方制备工艺考察制剂制备工艺中试放研究
[3] 开展完成原料药制剂质量研究工作制定质量标准草案
[4] 开展原料药制剂稳定性研究工作
20041200512
[1] 继续原料药制剂制备工艺优化中试放工艺考察工作
[2] 继续开展原料药制剂稳定性研究工作
[3] 整理申报资料递交国家食品药品监督理局申报美罗培南原料药制剂生产
[4] 预计取美罗培南原料药制剂新药证书生产批件
2项目研究技术路线
参考文献基础断研究摸索课题组采国外文献合成路线工艺进行幅度改进制目标化合物反式4羟基L脯胺酸碳青霉烯母核起始原料酰化反应磺酰化反应硫代乙酰化反应水解反应缩合反应催化氢化反应六步反应制备产品工艺路线Fig 1示该路线进行制备工艺优化中试放研究
Fig 1 The synthetic route of meropenem
3项目实施程中需解决项关键问题（含技术问题资金筹措等）
课题需解决关键问题：
[1] 美罗培南原料药制备工艺研究
a 原料药合成路线设计反应原料选择工艺条件考察反应收率提高
b 原料药晶体制备产物精致纯化方法
c 中试放研究制备供质量研究制剂研究样品实现原料药工业化生产
[2] 美罗培南制剂研究工作制剂处方辅料选择辅料药相互作考察确定制备工艺进行制备工艺优化中试放完成制剂实验室制备工艺规模生产渡
[3] 原料药制剂质量研究工作稳定性研究工作进行影响素实验加速实验室温留样实验等研究
[4] 新药注册理办法求总结整理材料申请生产取美罗培南原料药制剂新药证书生产批件
6 项目预期总体目标阶段目标具体考核指标（含技术济指标）
课题组预期总体目标：
[1] 药品注册理办法国家关规定完成美罗培南床前研究工作
[2] 总结研究资料递交国家食品药品监督理局申请生产
[3] 获美罗培南原料药制剂新药证书生产批件早日投入生产创造巨济效益良社会效益
课题组新型抗感染药物美罗培南原料制剂阶段性目标具体考核指标：
200401200408 确定美罗培南原料合成路线制备工艺确定优工艺参数
200403200412 确定美罗培南制剂处方制备工艺确定优工艺参数
200403200412 完成质量标准研究制定美罗培南原料制剂质量标准草案
200408200504 完成美罗培南原料制剂长期稳定性研究试验形成申报材料
200408200510 进行美罗培南原料中试放研究确定中试制备工艺确定优工艺参数
200501200510 进行美罗培南制剂中试放研究确定中试制备工艺确定优工艺参数
200510200512 药品注册理办法关申报国家级新药关规定总结整理材料取美罗培南原料药制剂新药证书生产批件
7 项目关联行动相关基建设技术改造技术引进国际合作等落实情况
课题组量文献调研总结基础开发条操作简单工艺点控性强反应条件温终产品性质稳定易精致纯化制备工艺较强工业化行性课题组基础设施完备现条件满足原料药制剂研制开发需技术均技术涉技术引进问题研制程中部分工艺点进行优化
五关附件材料核心容说明（列必须提供附件）
1技术合（转合合作合）
沈阳城制药限责公司（简称甲方）沈阳药科学（简称乙方）合作研究开发碳青霉烯类抗生素美罗培南研究开发项目双方等协商签定合作开发（委托）协议双方恪守
该协议核心容：
1 规定研究开发项目技术目标容
2 甲乙双方合作程中应义务履行职责项目执行程中分工问题做明确说明：甲方负责美罗培南原料药片剂中试放工作负责提供质量标准长期稳定性研究需样品乙方负责实验室制备原料药制剂工艺优化工作甲方技术员进行技术培训乙方负责组织项目新药质量标准长期稳定性研究工作申报新药证书生产批文承担需全部费
3明确说明风险损失承担情况应遵守保密义务履行协议产生研究开发成果相关知识产权权利属问题
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