试述消化系统非癌组织细胞突变意义
摘体细胞突变着机体衰老断积累进驱动癌症发生发展慢性炎症诱变剂暴露等素加速该程描绘理解非癌组织细胞累积选择突变认识癌症发生发展程关重目前方面认识非常限助年快速发展高通量高深度二代测序技术逐渐清晰认识非癌组织细胞中突变累积克隆演进动力学非癌组织细胞中突变具广泛性克隆性选择性影响肿瘤发生部分突变利组织修复生研究成果加深非癌组织细胞突变导致组织稳态失衡肿瘤发生认识探究癌症起源提供新方思路文更新活跃易突变累积消化系统器官(食结直肠肝脏组织)领域研究进展进行综述丰富问题认知
关键词体细胞突变非癌组织食结直肠肝脏
突变指生物体病毒基组核苷酸序列改变造成突变原包括染色体重组DNA错误复制DNA修复机制缺陷诱变剂暴露病毒感染等突变通核苷酸换片段插入缺失染色体重排拷贝数变化等方式级结构改变DNA序列进导致编码蛋白量质变化［1］方面突变然选择初源生物进化动力方面典理认关键癌基抑癌基调控序列发生突变导致肿瘤发生重原突变赋予早期肿瘤细胞克隆扩增优势受控制生长组织侵袭破坏血生成逃避凋亡等力述机制断驱动基肿瘤细胞中正选择造成肿瘤细胞克隆扩增终形成肿瘤演进程中正反馈促进肿瘤形成发展［23］然形态正常细胞中突变选择累积细胞生物学行受影响方面认识尚较限
1发现非癌组织细胞突变测序技术
测序通量准确性说代测序(Sanger测序法)鉴定DNA序列改变金标准通量低操作繁琐费时弊端限制突变基集整体认识［4］Illumina等公司代表二代测序技术利桥式扩增片段拼接原理DNA进行高通量突变检测全基组测序(wholegenomesequencingWGS)全外显子测序技术(wholeexomesequencingWES)二代测序台WGS生物体整基组序列进行测序获完整基组信息WES检测基组编码区突变情况够发现直接影响蛋白质氨基酸序列遗传变异目标性更强测序成相低廉测序数分析相简单［5］非癌组织细胞说突变仅存分散数量限克隆中［6］识非恶性组织中体细胞突变需通足够深度测序实现［78］年着高通量深度测序技术发展非癌组织中发现越越突变累积例甚高达37说100非癌形态非癌生物学行正常细胞中40带程度基突变［910］带突变细胞群克隆形式存组织发育细胞命运决定方面发挥着未认识新功目前已食［1113］结直肠［1416］肝脏［1719］皮肤［20］支气［21］子宫膜［2223］尿路皮［2425］血液［2628］等种类型非癌组织中发现体细胞突变存中食结直肠皮黏膜肝脏体更新活跃部位处非癌组织突变易产生放效应文前三种消化系统器官组织非癌细胞突变作概述
2非癌组织细胞突变发现意义
助超深度测序技术非癌组织中探究体细胞突变情况某情况部分发生突变基呈现聚类趋势称突变特征(mutationalsignatureMS)目前已发现百种MS包括紫外线射吸烟等外部素引起MSDNA修复机制缺陷等素引起MS两类MS发现揭示癌症发生中突变程样性理解癌症病提出新治疗预防措施均具重意义［12931］
2．1食
食体中容易接触外源物质器官食皮细胞直接接触种外源性刺激物增加突变发生概率Martincorena等［11］9名20～75岁志愿者食皮样进行均覆盖率37×全基组测序74癌基超深度(870×)靶测序鉴定出8919体细胞编码突变发现突变数量突变克隆着志愿者年龄增长增加突变累积学说提供确切证突变基分析结果显示角质形成细胞分化中起关键作信号通路相关分子(NOTCH1NOTCH2NOTCH3TP63AJUBA)细胞氧化应激相关分子(NFE2L2TP53)细胞周期蛋白(CCND1)蛋白质修饰分子(PIK3CACUL3)表观调控分子(KMT2D)均存程度突变累积中少11基食鳞状细胞癌(esophagealsquamouscarcinomaESCC)发生密切相关趣该研究发现NOTCH1食非癌细胞中突变频率远超癌变细胞NOTCH1基外Yokoyama等［13］年龄生活方式139例ESCC患者中发现非癌组织PPM1DNOTCH2ZFP36L2FAT1NOTCH3CHEK2PAX9突变频率均显著高ESCC促癌基分子非癌组织中突变累积更高提示癌基野生型食皮更易发生肿瘤刷新认识外研究者非癌食组织样中总结重度吸烟酗酒等生活方式相关MS发现载脂蛋白BmRNA编辑酶催化肽家族(apolioproteinBmRNAeditingenzymecatalyticpolypeptideAPOBEC)等酶活性相关MS提示已出现酶活性MS潜ESCC患者说改善生活惯带更获益［32］衰老通累积突变组织细胞获克隆性肿瘤发生重机制［3334］述研究均发现衰老食皮中累积突变肿瘤中存突变存部分重合提示ESCC发生细胞获突变速率频率增加肿瘤演进关键原进步解非癌食组织中突变情况筛选出癌组织中独突变助发现鉴定更癌基肿瘤早期诊断靶治疗提供重指导
2．2结直肠
结直肠癌全球发病率排名第三死亡率排名第二［35］良生活行高脂饮食长期吸烟酗酒均结直肠癌发生高危素［3637］肠壁中广泛分布三级淋巴器官肠腔中高丰富度肠菌生态外源物质肠道皮黏膜高度活跃更新周期特点结直肠更易受急慢性炎症攻击LeeSix等［14］利显微切割WES技术11～78岁志愿者2035非癌结肠隐窝中发现驱动肿瘤发生突变集中包括抑癌基AXIN2STAG2具典型错义突变癌症基PIK3CAERBB2ERBB3FBXW7等研究者进步发现正常结直肠皮腺瘤结直肠癌细胞中基突变相频率相例结直肠癌中APCKRASTP53突变非常普遍非癌隐窝中非常稀少ERBB2ERBB3等驱动突变非癌隐窝中普遍存结直肠癌细胞中较少见点说结直肠皮非癌性细胞癌性细胞突变模式认识相吻合溃疡性结肠炎(ulcerativecolitisUC)结直肠癌发生高危素健康体相UC患者结肠皮细胞处慢性炎症微环境中较炎症子基分子细胞出现较高频率基突变［38］Kakiuchi等［15］健康UC患者肠道隐窝分进行全外显子测序发现UC患者中存克隆性隐窝重塑NFKBIZTRAF3IP2ZC3H12APIGRHNRNPF等基突变正选择克隆中皮间质细胞中IL17促炎信号均处明显调状态提示述正常隐窝中基突变兼降低免疫反应功方面慢性炎症程中适应性改变机体益方面带突变克隆间质处免疫抑制状态肿瘤发生程中免疫逃逸现象提供分子基础长期慢性炎症状态血液中PBMC存突变［2627］排种素干扰Nanki等［16］免疫细胞中存突变利结直肠类器官模型WES进步验证NFKBIZZC3H12APIGRUC患者中处突变状态UC患者肠皮细胞中普遍存NFKBIZ突变较少出现UC相关性结直肠癌中提示结直肠癌发生程中存针NFKBIZ突变细胞负选择机制NFKBIZ突变利结直肠癌发生推测NobuyukiKakiuchiNFKBIZKO突变鼠模型中验证研究员发现带该突变鼠诱变剂处理结直肠肿瘤发生例显著降低NFKBIZ突变利结直肠皮细胞生存关［16］述研究仅描述结直肠癌发生程中隐窝携带驱动突变肿瘤演进程中逐渐建立选择优势路径时展示结直肠癌突变克隆范围驱动突变频率等演进动力学指标助深化肿瘤发生发展程理解
2．3肝脏
肝脏体重代谢器官数药物毒物均肝脏中进行分解代谢部分代谢产物具原形更活跃促突变力特点肝脏更易暴露促突变物质中方面肝脏易受炎症缺血缺氧等部素击器官时肝炎病毒酗酒等素导致肝脏慢性损伤重原［3941］突变产生重素特点肝癌发生率占恶性肿瘤第五位［35］揭示肝癌发生遗传学基础Kim等［18］研究肝癌高危病变—肝硬化中生结节(regenerativenoduleRN)组分细胞突变情况205肝硬化RN进行30肿瘤相关基深度靶测序中47RN中检测阳性结果HCV相关RN中含ARID1AARID2TP53体细胞突变HBV相关RN中发现NCOR1TSC1CDKN1A体细胞突变提示病毒感染相关RN获具癌症相关基突变细胞亚群研究肝炎－癌转化机制提供分子基础令意外205RN中均未检测端粒酶逆转录酶(telomerasereversetranscriptaseTERT)启动子突变提示TERT激活肝硬化RN发展肝细胞癌关键素外Brunner等［17］通482正常肝组织肝硬化组织显微切割样进行70×WGS发现正常肝细胞存1～5突变驱动克隆正常肝组织肝硬化样突变数中均包含抑癌基ACVR2AARID2ARID1ATSC2等基失活突变肿瘤中差异突变剩ACVR2A带较ALB突变ALB编码白蛋白正常肝组织中具较高转录频率该项研究中插入缺失突变失活似提示插入缺失突变优先发生次转录模板基中高转录活性基易发生插入缺失突变样值深入探究科学问题意思Zhu等［19］通CRISPR技术建立鼠基突变模型测序结果突变频率较高PKD1KMT2DARID1A等基进行体水验证发现突变定程度促进肝组织生提示突变均单方面害突变助增加肝细胞适度生益肝脏功肝脏具MS集合助解释慢性肝病肝癌复杂转变程慢性肝病组织正常肝脏脂质存更高度动态变化克隆克隆纤维化带隔离具显著区域性特征值注意肝脏非癌组织带部分突变促进肝组织生具促进肿瘤潜突变损伤修复－肿瘤发生程中博弈综合效应更程度赖突变特征克隆规模尚进步研究
3展
难捕捉非癌组织突破早期肿瘤节点数非癌细胞累积突变研究样取已发生肿瘤手术患者处肿瘤发生起始阶段细胞突变研究非常限造成肿瘤起源细胞性质突变时空节点涉遗传事件分子机制事件受微环境接触致癌物影响等知甚少方面基突变频率肿瘤发生否唯决定素发生突变基细胞发育影响程度样重求续研究仅发现更更早期突变更需患者长期访转基动物模型中突变基功进行验证肿瘤发生提供更坚实证程艰难漫长许会带世纪七八十年代癌基发现高峰通超深度测序技术非癌组织进行深入研究会取意料外收获前文已述出现慢性疾病(慢性肝病)组织细胞中突变会通促进组织生发挥机体保护作种现象未会成解决慢性疾病治疗关键样值深入研究
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摘体细胞突变着机体衰老断积累进驱动癌症发生发展慢性炎症诱变剂暴露等素加速该程描绘理解非癌组织细胞累积选择突变认识癌症发生发展程关重目前方面认识非常限助年快速发展高通量高深度二代测序技术逐渐清晰认识非癌组织细胞中突变累积克隆演进动力学非癌组织细胞中突变具广泛性克隆性选择性影响肿瘤发生部分突变利组织修复生研究成果加深非癌组织细胞突变导致组织稳态失衡肿瘤发生认识探究癌症起源提供新方思路文更新活跃易突变累积消化系统器官(食结直肠肝脏组织)领域研究进展进行综述丰富问题认知
关键词体细胞突变非癌组织食结直肠肝脏
突变指生物体病毒基组核苷酸序列改变造成突变原包括染色体重组DNA错误复制DNA修复机制缺陷诱变剂暴露病毒感染等突变通核苷酸换片段插入缺失染色体重排拷贝数变化等方式级结构改变DNA序列进导致编码蛋白量质变化［1］方面突变然选择初源生物进化动力方面典理认关键癌基抑癌基调控序列发生突变导致肿瘤发生重原突变赋予早期肿瘤细胞克隆扩增优势受控制生长组织侵袭破坏血生成逃避凋亡等力述机制断驱动基肿瘤细胞中正选择造成肿瘤细胞克隆扩增终形成肿瘤演进程中正反馈促进肿瘤形成发展［23］然形态正常细胞中突变选择累积细胞生物学行受影响方面认识尚较限
1发现非癌组织细胞突变测序技术
测序通量准确性说代测序(Sanger测序法)鉴定DNA序列改变金标准通量低操作繁琐费时弊端限制突变基集整体认识［4］Illumina等公司代表二代测序技术利桥式扩增片段拼接原理DNA进行高通量突变检测全基组测序(wholegenomesequencingWGS)全外显子测序技术(wholeexomesequencingWES)二代测序台WGS生物体整基组序列进行测序获完整基组信息WES检测基组编码区突变情况够发现直接影响蛋白质氨基酸序列遗传变异目标性更强测序成相低廉测序数分析相简单［5］非癌组织细胞说突变仅存分散数量限克隆中［6］识非恶性组织中体细胞突变需通足够深度测序实现［78］年着高通量深度测序技术发展非癌组织中发现越越突变累积例甚高达37说100非癌形态非癌生物学行正常细胞中40带程度基突变［910］带突变细胞群克隆形式存组织发育细胞命运决定方面发挥着未认识新功目前已食［1113］结直肠［1416］肝脏［1719］皮肤［20］支气［21］子宫膜［2223］尿路皮［2425］血液［2628］等种类型非癌组织中发现体细胞突变存中食结直肠皮黏膜肝脏体更新活跃部位处非癌组织突变易产生放效应文前三种消化系统器官组织非癌细胞突变作概述
2非癌组织细胞突变发现意义
助超深度测序技术非癌组织中探究体细胞突变情况某情况部分发生突变基呈现聚类趋势称突变特征(mutationalsignatureMS)目前已发现百种MS包括紫外线射吸烟等外部素引起MSDNA修复机制缺陷等素引起MS两类MS发现揭示癌症发生中突变程样性理解癌症病提出新治疗预防措施均具重意义［12931］
2．1食
食体中容易接触外源物质器官食皮细胞直接接触种外源性刺激物增加突变发生概率Martincorena等［11］9名20～75岁志愿者食皮样进行均覆盖率37×全基组测序74癌基超深度(870×)靶测序鉴定出8919体细胞编码突变发现突变数量突变克隆着志愿者年龄增长增加突变累积学说提供确切证突变基分析结果显示角质形成细胞分化中起关键作信号通路相关分子(NOTCH1NOTCH2NOTCH3TP63AJUBA)细胞氧化应激相关分子(NFE2L2TP53)细胞周期蛋白(CCND1)蛋白质修饰分子(PIK3CACUL3)表观调控分子(KMT2D)均存程度突变累积中少11基食鳞状细胞癌(esophagealsquamouscarcinomaESCC)发生密切相关趣该研究发现NOTCH1食非癌细胞中突变频率远超癌变细胞NOTCH1基外Yokoyama等［13］年龄生活方式139例ESCC患者中发现非癌组织PPM1DNOTCH2ZFP36L2FAT1NOTCH3CHEK2PAX9突变频率均显著高ESCC促癌基分子非癌组织中突变累积更高提示癌基野生型食皮更易发生肿瘤刷新认识外研究者非癌食组织样中总结重度吸烟酗酒等生活方式相关MS发现载脂蛋白BmRNA编辑酶催化肽家族(apolioproteinBmRNAeditingenzymecatalyticpolypeptideAPOBEC)等酶活性相关MS提示已出现酶活性MS潜ESCC患者说改善生活惯带更获益［32］衰老通累积突变组织细胞获克隆性肿瘤发生重机制［3334］述研究均发现衰老食皮中累积突变肿瘤中存突变存部分重合提示ESCC发生细胞获突变速率频率增加肿瘤演进关键原进步解非癌食组织中突变情况筛选出癌组织中独突变助发现鉴定更癌基肿瘤早期诊断靶治疗提供重指导
2．2结直肠
结直肠癌全球发病率排名第三死亡率排名第二［35］良生活行高脂饮食长期吸烟酗酒均结直肠癌发生高危素［3637］肠壁中广泛分布三级淋巴器官肠腔中高丰富度肠菌生态外源物质肠道皮黏膜高度活跃更新周期特点结直肠更易受急慢性炎症攻击LeeSix等［14］利显微切割WES技术11～78岁志愿者2035非癌结肠隐窝中发现驱动肿瘤发生突变集中包括抑癌基AXIN2STAG2具典型错义突变癌症基PIK3CAERBB2ERBB3FBXW7等研究者进步发现正常结直肠皮腺瘤结直肠癌细胞中基突变相频率相例结直肠癌中APCKRASTP53突变非常普遍非癌隐窝中非常稀少ERBB2ERBB3等驱动突变非癌隐窝中普遍存结直肠癌细胞中较少见点说结直肠皮非癌性细胞癌性细胞突变模式认识相吻合溃疡性结肠炎(ulcerativecolitisUC)结直肠癌发生高危素健康体相UC患者结肠皮细胞处慢性炎症微环境中较炎症子基分子细胞出现较高频率基突变［38］Kakiuchi等［15］健康UC患者肠道隐窝分进行全外显子测序发现UC患者中存克隆性隐窝重塑NFKBIZTRAF3IP2ZC3H12APIGRHNRNPF等基突变正选择克隆中皮间质细胞中IL17促炎信号均处明显调状态提示述正常隐窝中基突变兼降低免疫反应功方面慢性炎症程中适应性改变机体益方面带突变克隆间质处免疫抑制状态肿瘤发生程中免疫逃逸现象提供分子基础长期慢性炎症状态血液中PBMC存突变［2627］排种素干扰Nanki等［16］免疫细胞中存突变利结直肠类器官模型WES进步验证NFKBIZZC3H12APIGRUC患者中处突变状态UC患者肠皮细胞中普遍存NFKBIZ突变较少出现UC相关性结直肠癌中提示结直肠癌发生程中存针NFKBIZ突变细胞负选择机制NFKBIZ突变利结直肠癌发生推测NobuyukiKakiuchiNFKBIZKO突变鼠模型中验证研究员发现带该突变鼠诱变剂处理结直肠肿瘤发生例显著降低NFKBIZ突变利结直肠皮细胞生存关［16］述研究仅描述结直肠癌发生程中隐窝携带驱动突变肿瘤演进程中逐渐建立选择优势路径时展示结直肠癌突变克隆范围驱动突变频率等演进动力学指标助深化肿瘤发生发展程理解
2．3肝脏
肝脏体重代谢器官数药物毒物均肝脏中进行分解代谢部分代谢产物具原形更活跃促突变力特点肝脏更易暴露促突变物质中方面肝脏易受炎症缺血缺氧等部素击器官时肝炎病毒酗酒等素导致肝脏慢性损伤重原［3941］突变产生重素特点肝癌发生率占恶性肿瘤第五位［35］揭示肝癌发生遗传学基础Kim等［18］研究肝癌高危病变—肝硬化中生结节(regenerativenoduleRN)组分细胞突变情况205肝硬化RN进行30肿瘤相关基深度靶测序中47RN中检测阳性结果HCV相关RN中含ARID1AARID2TP53体细胞突变HBV相关RN中发现NCOR1TSC1CDKN1A体细胞突变提示病毒感染相关RN获具癌症相关基突变细胞亚群研究肝炎－癌转化机制提供分子基础令意外205RN中均未检测端粒酶逆转录酶(telomerasereversetranscriptaseTERT)启动子突变提示TERT激活肝硬化RN发展肝细胞癌关键素外Brunner等［17］通482正常肝组织肝硬化组织显微切割样进行70×WGS发现正常肝细胞存1～5突变驱动克隆正常肝组织肝硬化样突变数中均包含抑癌基ACVR2AARID2ARID1ATSC2等基失活突变肿瘤中差异突变剩ACVR2A带较ALB突变ALB编码白蛋白正常肝组织中具较高转录频率该项研究中插入缺失突变失活似提示插入缺失突变优先发生次转录模板基中高转录活性基易发生插入缺失突变样值深入探究科学问题意思Zhu等［19］通CRISPR技术建立鼠基突变模型测序结果突变频率较高PKD1KMT2DARID1A等基进行体水验证发现突变定程度促进肝组织生提示突变均单方面害突变助增加肝细胞适度生益肝脏功肝脏具MS集合助解释慢性肝病肝癌复杂转变程慢性肝病组织正常肝脏脂质存更高度动态变化克隆克隆纤维化带隔离具显著区域性特征值注意肝脏非癌组织带部分突变促进肝组织生具促进肿瘤潜突变损伤修复－肿瘤发生程中博弈综合效应更程度赖突变特征克隆规模尚进步研究
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难捕捉非癌组织突破早期肿瘤节点数非癌细胞累积突变研究样取已发生肿瘤手术患者处肿瘤发生起始阶段细胞突变研究非常限造成肿瘤起源细胞性质突变时空节点涉遗传事件分子机制事件受微环境接触致癌物影响等知甚少方面基突变频率肿瘤发生否唯决定素发生突变基细胞发育影响程度样重求续研究仅发现更更早期突变更需患者长期访转基动物模型中突变基功进行验证肿瘤发生提供更坚实证程艰难漫长许会带世纪七八十年代癌基发现高峰通超深度测序技术非癌组织进行深入研究会取意料外收获前文已述出现慢性疾病(慢性肝病)组织细胞中突变会通促进组织生发挥机体保护作种现象未会成解决慢性疾病治疗关键样值深入研究
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