重症肌力循环CD4 + CXCR5 + FOXP3 + Tfr样细胞CD4 + CXCR5 + FOXP3 Tfh样细胞失衡
研究显示MG患者循环Tfr样细胞频率显着降低Tfh样细胞频率增加
•Tfr样 Tfh样率MG患者床严重程度呈负相关
•糖皮质激素治疗恢复MG患者循环Tfr样 Tfh样细胞失衡
抽象
卵泡调节性T（Tfr）细胞定义调节性T细胞（Tregs）特定子集控制生发中心中滤泡辅助性T（Tfh）细胞B细胞度活化越越证表明Tfr细胞Tfh细胞失调导致生发中心反应异常反应助身免疫疾病发病机制然Tfr细胞Tfh细胞重症肌力（MG）中作清楚该研究显示健康相MG患者外周血中CD4 + CXCR5 + FOXP3 + Tfr样细胞频率显着降低CD4 + CXCR5 + FOXP3 Tfh样细胞频率增加外Tfr喜欢 Tfh样例MG患者床严重程度呈负相关趣糖皮质激素（GC）治疗恢复循环Tfr样 Tfh样衡细胞种恢复伴着床症状减轻结果首次表明循环Tfr样Tfh样细胞衡参免疫发病机制MGMG疗法发展提供新见解
介绍
重症肌力（MG）种身免疫性疾病通常针骨骼肌乙酰胆碱受体（AChR）肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）身抗体引起[1] 抗原特异性CD4 + T细胞称生发中心反应步骤程中产生高亲力身抗体长寿浆细胞关重MG发病机制中发挥关键作 CD4 + T根细胞独特转录子表达细胞子产生种免疫功细胞分群体 卵泡辅助T（Tfh）细胞促进生发中心B细胞发育子集促进体细胞高变亲力成熟高亲力抗体产生调节性T细胞（Tregs）起控制作 B细胞反应建立耐受中发挥关键作
卵泡调节性T（Tfr）细胞定义位生发中心Tregs特化群体 Tfr细胞Tfh细胞具特征：两亚型均表达CXCR5CXCR5通趋化子CXCL13梯度引导B细胞区受体 外两亚组均表达程序性死亡1（PD1）ICOSB细胞淋巴瘤6（Bcl6） 然Tfr细胞认起源胸腺源Treg前体通FoxP3CD25GITR表达Tfh细胞区分开 Tfr细胞抑制生发中心BTfh细胞增殖阻止身免疫Tfh细胞体液免疫调节发挥相反作 受控制TfrTfh活动导致免疫耐受失调高水身抗体异常产生促进身免疫反应发展
目前止限研究已探索潜作
Tfh细胞MG发病机制中 2005年MG患者首次发现循环CD4 + CXCR5 + T细胞频率增加种增加疾病严重程度正相关进步研究证实健康相MG患者循环Tfh细胞（定义CD4 + CXCR5 + PD1高CD4 + CXCR5 + ICOS高）频率增加外胸腺Tfh细胞表达MG床严重程度正相关研究表明Tfh细胞参MG异常免疫应答外Tfr细胞缺陷已实验性身免疫性重症肌力（EAMG）淋巴结（LNs）中描述伴增加Tfh细胞趣全反式维甲酸（ATRA）治疗恢复Tfr细胞间衡 LN中Tfh细胞T细胞子集减弱EAMG症状研究表明Tfr Tfh细胞失衡MG发病机制中关键作目前止没报道MG患者循环Tfr细胞频率Tfr细胞作T细胞亚群MG异常免疫应答中关系阐明
项研究中试图调查口MG患者中循环Tregs（定义CD4 + CD25 + FOXP3 +）Tfr样细胞（定义CD4 + CXCR5 + FOXP3 +）Tfh样细胞（定义CD4 + CXCR5 + FOXP3 ） 发现健康相MG患者外周血中Treg Tfr样细胞频率显着降低Tfh样细胞频率更高 外Tfr样 Tfh样率相反MG患者床严重程度相关 证明糖皮质激素（GC）治疗恢复Tfr样 Tfh样细胞衡种恢复伴着床症状减轻 结果表明循环Treg Tfh样 Tfr样细胞群衡参MG发病机制提供新指标评估MG患者新疗法免疫状态潜目标
2材料方法
21耐心
79名MG患者门诊招募2013年1月2013年12月期间中南学湘雅医院门诊招募外22名健康（HC）受试者参者纳入研究前签署知情意书根患者病史床表现诊断MG包括易疲劳肌肉力波动胆碱酯酶抑制剂阳性反应反应减弱重复运动神刺激正单纤维肌电图排标准：患身免疫疾病受试者接受免疫抑制药物患者研究前血浆置换胸腺切术前4周急性炎症患者根治疗策略79名MG患者分两组 （1）治疗组：20例MG患者接受糖皮质激素（GCs）治疗研究 （2）未治疗组：59名MG患者研究前未接受GC治疗接建议13名未治疗患者研究开始接受GC治疗访3月泼尼松通常高剂量（天07510mg kg）开始然剂量逐渐减少维持低剂量需达效果（通常天510毫克）长段时间 MG患者床特征表1总结项研究赫尔辛基宣言行类批准中南学湘雅医院伦理委员会中国长沙
22 MG患者床评价
设计统登记表收集详细床表MG患者数根进行分类美国重症肌力基金会分类（MGFA）定量重症肌力评分（QMGs）
23样品
处理
三毫升静脉血直接收集含肝素然外周血单核细胞通密度梯度离心分离（PBMC）
FicollPaque Plus（中国天津昊阳）进步pH 72磷酸盐缓盐水（PBS）洗涤两次3时
24流式细胞术
PBMC（1×10 6 ）染色孵育室温避光30分钟5升反抗身体鸡尾酒CD4FITCCD25PE Cy7CXCR5APC种型匹配IgG抗体（eBioscienceUSA）
PBS洗涤细胞两次孵育45分钟冰新鲜固定透化溶液洗完透化缓液两次细胞5μl染色PercpCy55缀合抗FOXP3（eBioscienceUSA）种型抗体冰孵育50分钟该然通流式细胞术分析染色细胞流式细胞仪设置荧光补偿
BD CompBeads实验标准化BD FACSDiva Comp程序（BD Immunocytometry Systems）样品少分析50000事件 FSCSSC门设置捕获目标细胞群中包括单核细胞淋巴细胞排关注CD4 + T前中性粒细胞碎片染色细胞细胞群识荧光表面标记物裂解种型确定阳性细胞阳性细胞门允许血液CD4 +细胞中05％阳性种型值CD4 +细胞进行门控 Treg类似TfrTfh样细胞分定义CD4 + CD25 + FOXP3 +CD4 + CXCR5 + FOXP3 +CD4 + CXCR5 + FOXP3 细胞
25 统计分析
数均表示均值±标准差非说明否（SD） SPSS 190版软件非配t检验Welch校正分析组间间差异 单ANOVA分析三组间差异 Pearson相关系数测试评估变量间关系 TregTfr样百分变化GC处理前Tfh样细胞样品配t检验解析 低005P值认显着
3结果
31循环Treg Tfr样 Tfh样细胞衡
CD4 + T MG患者细胞健康供者相研究未治疗MG患者（n 59）GC治疗MG招募患者（n 20）健康受试者（n 22）里年龄性分布没显着差异两组MG患者HC组间差异（表格1）首先中分离出CD4 + T细胞群中描述门控策略细胞碎片方法部分（图1ab）没显着差异获PBMC中观察CD4 + T细胞频率MG患者健康（数未显示）接分析循环Treg Tfr样 Tfh样细胞频率通流式细胞术代表性点图相关发种型图1ch示关系健康捐赠者发现频率明显较低周围CD4 + CD25 + FOXP3 + Tregs（CXCR5 +加CXCR5 ）未治疗MG患者血液未GC处理患者（图1dei）结果证实种衡MG患者中循环Tregs表现前学发现百分显着降低CD4 + CXCR5 + FOXP3 + Tfr样细胞年龄更高百分CD4 + CXCR5 + FOXP3 Tfh样细胞外周血中表达未治疗MG患者MG患者相GC治疗健康受试者（图1ghjk）Tfr样 Tfh样率降低未治疗MG患者中观察患者相两组（图1l）总说数提供证MG中循环Treg Tfr样 Tfh样细胞衡P <001）Tfr样 Tfh样率负面（图2dr 0636P <001）结果表明TregTfr样Treg循环水Tfh样细胞MG床进展密切相关预测提供新候选标记发展MGMG患者预
33较循环TregTfr样百分眼部MG（OMG）患者间Tfh样细胞广义MG（GMG）患者鉴两种床表现轻微异质OMGGMG间免疫机制试图确定循环中潜差异未处理OMG间TregTfr样Tfh样细胞水患者（n 27）未治疗GMG患者（n 32）然两组间Tregs没显着差异（图3a）显着循环Tfr样细胞水降低观察升高水循环Tfh样细胞GMG患者OMG患者相（图3b
C）Tfr样 Tfh样例显着降低GMG组（图3d）揭示免疫异质性MG发病机制失调
34性循环TregTfr样Tfh样没影响MG患者细胞MG女性中男性更普遍检查性否影响循环Treg分布未治疗MG患者中Tfr样Tfh样细胞然没发现环流水显着差异雄性（n 22）雄性间Treg样细胞Tfh细胞女性（n 35）MG患者（图4）
35 GC处理恢复循环Treg衡MG患者中Tfr样Tfh样细胞
作MG常免疫定疗法GC起恢复T细胞免疫失调MG患者Treg水正常化作[1314] 进步研究GC治疗Tfr样Tfh样细胞潜影响检查研究前未接受GC治疗13名MG患者中TregTfr样Tfh样细胞动态变化 疾病关原建议接受种治疗 GC治疗3月肌力患者症状均减弱（图5d）外发现循环TregTfr样细胞频率增加患者中循环Tfh样细胞频率降低（图5ac） 总说结果表明GC治疗通恢复循环TregTfrlikeTfh样细胞间衡维持免疫稳态减轻MG患者床症状
讨
项研究中提出衡力证MG患者中循环TregTfr样Tfh样细胞间GC治疗衡逆转先前研究致确认MG中循环CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg细胞数效率患者GC缺乏症正常化APY然研究未证明MG患者循环Tregs减少]种造成种失败原选择Treg关联定义细胞系分子根研究 CD4 + CD25 + T细胞高估计CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg细胞水CD4 + CD25高T细胞倾低估水CD4 + CD25 + CD127低 T细胞失败表示CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg细胞精确群体综合起结果进步证实点循环Tregs缺乏涉发病机制MG越越证表明口众CD4 + CXCR5 + T细胞外周血中表达诱导幼稚B细胞分化质粒力母细胞促进抗体产生血CD4 + CXCR5 + T细胞代表循环反部分记忆Tfh细胞定程度项研究中CD4 + CXCR5 + T细胞分两子集CD4 + CXCR5 + FOXP3 +细胞CD4 + CXCR5 + FOXP3 细胞中分代表循环Tfr样细胞Tfh样细胞根前研究发现增加未治疗MG患者患者中循环Tfh样细胞频率种疾病活动增加密切相关性趣恶魔结果致 联合治疗（胸腺切加GC）正常化MG患者CD4 + CXCR5 + T细胞频率[8]进步恶魔 指出单独接受GC患者表现出恢复CD4 + CXCR5 + FOXP3 T细胞频率减弱疾病活动总说结果表明点循环Tfh样细胞扩增认aMG潜活动指数治疗目标Tfr细胞定义Treg群体通抑制Tfh特异性控制GC反应细胞B细胞 Tfr细胞Tfh细胞已成熟生发中心反应局部拮抗调节子该报道Tfr细胞失调导致种情况发生许身免疫性疾病发展包括种疾病硬化EAMG 目前研究中疗法探讨Tfr样细胞患者中潜作MG提出关循环足力证未治疗MG患者Tfr样细胞逆转GC治疗效果外演示第次循环Tfr样细胞水降降低Tfr样 Tfh样率更差异密切相关缓解MG患者活动总结果表明TregTfr样Tfh样细胞衡助MG免疫发病机制作种潜力治疗目标预意义工具前研究已证明循环Tfr细胞Tfh细胞表现出较低滤泡标志物表达a缺乏高水Bcl6ICOS表达较LNs中发现效应Tfr细胞Tfh细胞外循环Tfr细胞LN Tfr抑制性更细胞循环Tfh细胞LN效应细胞Tfh更效细胞然循环Tfr细胞Tfh细胞然提供研究生发中心改变效代方案身免疫疾病背景反应需额外工作进行Tfr细胞组合分析MG患者外周血LNTfh细胞Tfh细胞
确定改变潜机制Tfr细胞Tfh细胞中助MG进展MG通常分两种类型OMGGMG根表现形式 GMG患者报道CD4 + CXCR5 + T细胞频率更高OMG患者[8]进步透露GMG患者表现出显着更CD4 + CXCR5 + FOXP3Tfh样细胞频率较低CD4 + CXCR5 + FOXP3 + Tfr样细胞频率OMG患者相提示异常MG免疫发病机制基复杂性女性男性更频繁发展MG
雌激素药促进AChR特异性CD4 + T细胞扩增加EAMG鼠严重程度假设性会影响流通分布MG患者中TregTfr样Tfh样细胞结果透露性影响循环TregTfr样水MG患者中Tfh样细胞然项研究局限性中包括样量短暂访时间完整数身抗体水包括AchRAbMuskAb进步研究T细胞亚群ger群保证更重业分子标记（PD1ICOS）帮助更准确定义循环滤泡样CD4 + T细胞[2223]体外功研究助解MG中Tfr细胞Tfh细胞失调患者种疾病提供更效治疗总第份展示报告MG患者中循环Tfr样细胞缺乏GC治疗3月出现种缺陷恶化外文证实Tregs短缺MG外周血中Tfh样细胞扩增患者GC治疗3月获救TregTfr样Tfh样细胞衡密切相关MG中疾病活动认代表性床生物标志物进步研究病理生理学作T细胞亚群MG提供潜治疗靶标
图1健康供体相MG患者CD4 + T细胞中循环TregTfr样Tfh样细胞流式细胞术分析外周血单核细胞获59名未治疗MG患者20名GC治疗MG患者22名健康受试者通流式细胞术分析淋巴细胞门控指示然设置FSCASSCA（a）区域然设置CD4 + T细胞分析中排污染单核细胞（b）种型确定该阳性细胞（cf） CD4 + CD25 + Foxp3 + Tregs代表性流式细胞仪图显示右角（de） CD4 + CXCR5 + Foxp3 Tfh样细胞CD4 + CXCR5 + Foxp3 + Tfr样细胞示（gh）细胞CD4 + T细胞门控箱形图显示循环Tregs百分
显著未治疗MG患者GC治疗MG患者健康供者（i）低显着较低Tfr样细胞百分更高百分GC治疗MG患者健康受试者（jk）相未治疗MG患者外周血中观察Tfh样细胞该两组（1）中例相未治疗MG患者Tfr样 Tfh样率降低 FSC：前散射 SSC：侧面散射面箱晶须图中方框底部顶部分代表第第三四分位数方框条带表示中位数底部顶部胡须分代表值值
图2循环TregTfr样Tfh样细胞频率MG患者床严重程度相关性分析潜相关性该循环TregTfr样频率Spearman相关性检验分析具MG患者QMGTfh样细胞数点代表题循环TregsTfr样细胞频率QMG（ac）呈负相关循环Tfh样细胞频率QMG正相关（b） Tfr样 Tfh样率QMG（d）呈负相关
图3较OMGGMG患者中循环TregTfr样Tfh样细胞百分未治疗OMG患者PBMC（n 27）通流式细胞术分析未治疗GMG患者（n 32）两组间Tregs没显着差异（a）重减少OMG患者（bc）相GMG患者循环Tfr样细胞循环Tfh样细胞升高类似Tfr Tfh率OMG组相GMG组显着降低（d）
图4性未治疗MG患者循环TregTfr样Tfh样细胞影响研究 循环中没显着差异男性（Mn 22）女性（Fn 37）患者间TregTfr样Tfh样细胞
图5GC治疗恢复未治疗MG患者中循环TregTfr样Tfh样细胞衡循环TregTfr样TFH样细胞通流式细胞术分析GC治疗3月前MG患者 TregTfr样细胞频率增加（ab）Tfh样细胞频率降（c） GC治疗3月13名MG患者QMG均降（d）
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研究显示MG患者循环Tfr样细胞频率显着降低Tfh样细胞频率增加
•Tfr样 Tfh样率MG患者床严重程度呈负相关
•糖皮质激素治疗恢复MG患者循环Tfr样 Tfh样细胞失衡
抽象
卵泡调节性T（Tfr）细胞定义调节性T细胞（Tregs）特定子集控制生发中心中滤泡辅助性T（Tfh）细胞B细胞度活化越越证表明Tfr细胞Tfh细胞失调导致生发中心反应异常反应助身免疫疾病发病机制然Tfr细胞Tfh细胞重症肌力（MG）中作清楚该研究显示健康相MG患者外周血中CD4 + CXCR5 + FOXP3 + Tfr样细胞频率显着降低CD4 + CXCR5 + FOXP3 Tfh样细胞频率增加外Tfr喜欢 Tfh样例MG患者床严重程度呈负相关趣糖皮质激素（GC）治疗恢复循环Tfr样 Tfh样衡细胞种恢复伴着床症状减轻结果首次表明循环Tfr样Tfh样细胞衡参免疫发病机制MGMG疗法发展提供新见解
介绍
重症肌力（MG）种身免疫性疾病通常针骨骼肌乙酰胆碱受体（AChR）肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）身抗体引起[1] 抗原特异性CD4 + T细胞称生发中心反应步骤程中产生高亲力身抗体长寿浆细胞关重MG发病机制中发挥关键作 CD4 + T根细胞独特转录子表达细胞子产生种免疫功细胞分群体 卵泡辅助T（Tfh）细胞促进生发中心B细胞发育子集促进体细胞高变亲力成熟高亲力抗体产生调节性T细胞（Tregs）起控制作 B细胞反应建立耐受中发挥关键作
卵泡调节性T（Tfr）细胞定义位生发中心Tregs特化群体 Tfr细胞Tfh细胞具特征：两亚型均表达CXCR5CXCR5通趋化子CXCL13梯度引导B细胞区受体 外两亚组均表达程序性死亡1（PD1）ICOSB细胞淋巴瘤6（Bcl6） 然Tfr细胞认起源胸腺源Treg前体通FoxP3CD25GITR表达Tfh细胞区分开 Tfr细胞抑制生发中心BTfh细胞增殖阻止身免疫Tfh细胞体液免疫调节发挥相反作 受控制TfrTfh活动导致免疫耐受失调高水身抗体异常产生促进身免疫反应发展
目前止限研究已探索潜作
Tfh细胞MG发病机制中 2005年MG患者首次发现循环CD4 + CXCR5 + T细胞频率增加种增加疾病严重程度正相关进步研究证实健康相MG患者循环Tfh细胞（定义CD4 + CXCR5 + PD1高CD4 + CXCR5 + ICOS高）频率增加外胸腺Tfh细胞表达MG床严重程度正相关研究表明Tfh细胞参MG异常免疫应答外Tfr细胞缺陷已实验性身免疫性重症肌力（EAMG）淋巴结（LNs）中描述伴增加Tfh细胞趣全反式维甲酸（ATRA）治疗恢复Tfr细胞间衡 LN中Tfh细胞T细胞子集减弱EAMG症状研究表明Tfr Tfh细胞失衡MG发病机制中关键作目前止没报道MG患者循环Tfr细胞频率Tfr细胞作T细胞亚群MG异常免疫应答中关系阐明
项研究中试图调查口MG患者中循环Tregs（定义CD4 + CD25 + FOXP3 +）Tfr样细胞（定义CD4 + CXCR5 + FOXP3 +）Tfh样细胞（定义CD4 + CXCR5 + FOXP3 ） 发现健康相MG患者外周血中Treg Tfr样细胞频率显着降低Tfh样细胞频率更高 外Tfr样 Tfh样率相反MG患者床严重程度相关 证明糖皮质激素（GC）治疗恢复Tfr样 Tfh样细胞衡种恢复伴着床症状减轻 结果表明循环Treg Tfh样 Tfr样细胞群衡参MG发病机制提供新指标评估MG患者新疗法免疫状态潜目标
2材料方法
21耐心
79名MG患者门诊招募2013年1月2013年12月期间中南学湘雅医院门诊招募外22名健康（HC）受试者参者纳入研究前签署知情意书根患者病史床表现诊断MG包括易疲劳肌肉力波动胆碱酯酶抑制剂阳性反应反应减弱重复运动神刺激正单纤维肌电图排标准：患身免疫疾病受试者接受免疫抑制药物患者研究前血浆置换胸腺切术前4周急性炎症患者根治疗策略79名MG患者分两组 （1）治疗组：20例MG患者接受糖皮质激素（GCs）治疗研究 （2）未治疗组：59名MG患者研究前未接受GC治疗接建议13名未治疗患者研究开始接受GC治疗访3月泼尼松通常高剂量（天07510mg kg）开始然剂量逐渐减少维持低剂量需达效果（通常天510毫克）长段时间 MG患者床特征表1总结项研究赫尔辛基宣言行类批准中南学湘雅医院伦理委员会中国长沙
22 MG患者床评价
设计统登记表收集详细床表MG患者数根进行分类美国重症肌力基金会分类（MGFA）定量重症肌力评分（QMGs）
23样品
处理
三毫升静脉血直接收集含肝素然外周血单核细胞通密度梯度离心分离（PBMC）
FicollPaque Plus（中国天津昊阳）进步pH 72磷酸盐缓盐水（PBS）洗涤两次3时
24流式细胞术
PBMC（1×10 6 ）染色孵育室温避光30分钟5升反抗身体鸡尾酒CD4FITCCD25PE Cy7CXCR5APC种型匹配IgG抗体（eBioscienceUSA）
PBS洗涤细胞两次孵育45分钟冰新鲜固定透化溶液洗完透化缓液两次细胞5μl染色PercpCy55缀合抗FOXP3（eBioscienceUSA）种型抗体冰孵育50分钟该然通流式细胞术分析染色细胞流式细胞仪设置荧光补偿
BD CompBeads实验标准化BD FACSDiva Comp程序（BD Immunocytometry Systems）样品少分析50000事件 FSCSSC门设置捕获目标细胞群中包括单核细胞淋巴细胞排关注CD4 + T前中性粒细胞碎片染色细胞细胞群识荧光表面标记物裂解种型确定阳性细胞阳性细胞门允许血液CD4 +细胞中05％阳性种型值CD4 +细胞进行门控 Treg类似TfrTfh样细胞分定义CD4 + CD25 + FOXP3 +CD4 + CXCR5 + FOXP3 +CD4 + CXCR5 + FOXP3 细胞
25 统计分析
数均表示均值±标准差非说明否（SD） SPSS 190版软件非配t检验Welch校正分析组间间差异 单ANOVA分析三组间差异 Pearson相关系数测试评估变量间关系 TregTfr样百分变化GC处理前Tfh样细胞样品配t检验解析 低005P值认显着
3结果
31循环Treg Tfr样 Tfh样细胞衡
CD4 + T MG患者细胞健康供者相研究未治疗MG患者（n 59）GC治疗MG招募患者（n 20）健康受试者（n 22）里年龄性分布没显着差异两组MG患者HC组间差异（表格1）首先中分离出CD4 + T细胞群中描述门控策略细胞碎片方法部分（图1ab）没显着差异获PBMC中观察CD4 + T细胞频率MG患者健康（数未显示）接分析循环Treg Tfr样 Tfh样细胞频率通流式细胞术代表性点图相关发种型图1ch示关系健康捐赠者发现频率明显较低周围CD4 + CD25 + FOXP3 + Tregs（CXCR5 +加CXCR5 ）未治疗MG患者血液未GC处理患者（图1dei）结果证实种衡MG患者中循环Tregs表现前学发现百分显着降低CD4 + CXCR5 + FOXP3 + Tfr样细胞年龄更高百分CD4 + CXCR5 + FOXP3 Tfh样细胞外周血中表达未治疗MG患者MG患者相GC治疗健康受试者（图1ghjk）Tfr样 Tfh样率降低未治疗MG患者中观察患者相两组（图1l）总说数提供证MG中循环Treg Tfr样 Tfh样细胞衡P <001）Tfr样 Tfh样率负面（图2dr 0636P <001）结果表明TregTfr样Treg循环水Tfh样细胞MG床进展密切相关预测提供新候选标记发展MGMG患者预
33较循环TregTfr样百分眼部MG（OMG）患者间Tfh样细胞广义MG（GMG）患者鉴两种床表现轻微异质OMGGMG间免疫机制试图确定循环中潜差异未处理OMG间TregTfr样Tfh样细胞水患者（n 27）未治疗GMG患者（n 32）然两组间Tregs没显着差异（图3a）显着循环Tfr样细胞水降低观察升高水循环Tfh样细胞GMG患者OMG患者相（图3b
C）Tfr样 Tfh样例显着降低GMG组（图3d）揭示免疫异质性MG发病机制失调
34性循环TregTfr样Tfh样没影响MG患者细胞MG女性中男性更普遍检查性否影响循环Treg分布未治疗MG患者中Tfr样Tfh样细胞然没发现环流水显着差异雄性（n 22）雄性间Treg样细胞Tfh细胞女性（n 35）MG患者（图4）
35 GC处理恢复循环Treg衡MG患者中Tfr样Tfh样细胞
作MG常免疫定疗法GC起恢复T细胞免疫失调MG患者Treg水正常化作[1314] 进步研究GC治疗Tfr样Tfh样细胞潜影响检查研究前未接受GC治疗13名MG患者中TregTfr样Tfh样细胞动态变化 疾病关原建议接受种治疗 GC治疗3月肌力患者症状均减弱（图5d）外发现循环TregTfr样细胞频率增加患者中循环Tfh样细胞频率降低（图5ac） 总说结果表明GC治疗通恢复循环TregTfrlikeTfh样细胞间衡维持免疫稳态减轻MG患者床症状
讨
项研究中提出衡力证MG患者中循环TregTfr样Tfh样细胞间GC治疗衡逆转先前研究致确认MG中循环CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg细胞数效率患者GC缺乏症正常化APY然研究未证明MG患者循环Tregs减少]种造成种失败原选择Treg关联定义细胞系分子根研究 CD4 + CD25 + T细胞高估计CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg细胞水CD4 + CD25高T细胞倾低估水CD4 + CD25 + CD127低 T细胞失败表示CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg细胞精确群体综合起结果进步证实点循环Tregs缺乏涉发病机制MG越越证表明口众CD4 + CXCR5 + T细胞外周血中表达诱导幼稚B细胞分化质粒力母细胞促进抗体产生血CD4 + CXCR5 + T细胞代表循环反部分记忆Tfh细胞定程度项研究中CD4 + CXCR5 + T细胞分两子集CD4 + CXCR5 + FOXP3 +细胞CD4 + CXCR5 + FOXP3 细胞中分代表循环Tfr样细胞Tfh样细胞根前研究发现增加未治疗MG患者患者中循环Tfh样细胞频率种疾病活动增加密切相关性趣恶魔结果致 联合治疗（胸腺切加GC）正常化MG患者CD4 + CXCR5 + T细胞频率[8]进步恶魔 指出单独接受GC患者表现出恢复CD4 + CXCR5 + FOXP3 T细胞频率减弱疾病活动总说结果表明点循环Tfh样细胞扩增认aMG潜活动指数治疗目标Tfr细胞定义Treg群体通抑制Tfh特异性控制GC反应细胞B细胞 Tfr细胞Tfh细胞已成熟生发中心反应局部拮抗调节子该报道Tfr细胞失调导致种情况发生许身免疫性疾病发展包括种疾病硬化EAMG 目前研究中疗法探讨Tfr样细胞患者中潜作MG提出关循环足力证未治疗MG患者Tfr样细胞逆转GC治疗效果外演示第次循环Tfr样细胞水降降低Tfr样 Tfh样率更差异密切相关缓解MG患者活动总结果表明TregTfr样Tfh样细胞衡助MG免疫发病机制作种潜力治疗目标预意义工具前研究已证明循环Tfr细胞Tfh细胞表现出较低滤泡标志物表达a缺乏高水Bcl6ICOS表达较LNs中发现效应Tfr细胞Tfh细胞外循环Tfr细胞LN Tfr抑制性更细胞循环Tfh细胞LN效应细胞Tfh更效细胞然循环Tfr细胞Tfh细胞然提供研究生发中心改变效代方案身免疫疾病背景反应需额外工作进行Tfr细胞组合分析MG患者外周血LNTfh细胞Tfh细胞
确定改变潜机制Tfr细胞Tfh细胞中助MG进展MG通常分两种类型OMGGMG根表现形式 GMG患者报道CD4 + CXCR5 + T细胞频率更高OMG患者[8]进步透露GMG患者表现出显着更CD4 + CXCR5 + FOXP3Tfh样细胞频率较低CD4 + CXCR5 + FOXP3 + Tfr样细胞频率OMG患者相提示异常MG免疫发病机制基复杂性女性男性更频繁发展MG
雌激素药促进AChR特异性CD4 + T细胞扩增加EAMG鼠严重程度假设性会影响流通分布MG患者中TregTfr样Tfh样细胞结果透露性影响循环TregTfr样水MG患者中Tfh样细胞然项研究局限性中包括样量短暂访时间完整数身抗体水包括AchRAbMuskAb进步研究T细胞亚群ger群保证更重业分子标记（PD1ICOS）帮助更准确定义循环滤泡样CD4 + T细胞[2223]体外功研究助解MG中Tfr细胞Tfh细胞失调患者种疾病提供更效治疗总第份展示报告MG患者中循环Tfr样细胞缺乏GC治疗3月出现种缺陷恶化外文证实Tregs短缺MG外周血中Tfh样细胞扩增患者GC治疗3月获救TregTfr样Tfh样细胞衡密切相关MG中疾病活动认代表性床生物标志物进步研究病理生理学作T细胞亚群MG提供潜治疗靶标
图1健康供体相MG患者CD4 + T细胞中循环TregTfr样Tfh样细胞流式细胞术分析外周血单核细胞获59名未治疗MG患者20名GC治疗MG患者22名健康受试者通流式细胞术分析淋巴细胞门控指示然设置FSCASSCA（a）区域然设置CD4 + T细胞分析中排污染单核细胞（b）种型确定该阳性细胞（cf） CD4 + CD25 + Foxp3 + Tregs代表性流式细胞仪图显示右角（de） CD4 + CXCR5 + Foxp3 Tfh样细胞CD4 + CXCR5 + Foxp3 + Tfr样细胞示（gh）细胞CD4 + T细胞门控箱形图显示循环Tregs百分
显著未治疗MG患者GC治疗MG患者健康供者（i）低显着较低Tfr样细胞百分更高百分GC治疗MG患者健康受试者（jk）相未治疗MG患者外周血中观察Tfh样细胞该两组（1）中例相未治疗MG患者Tfr样 Tfh样率降低 FSC：前散射 SSC：侧面散射面箱晶须图中方框底部顶部分代表第第三四分位数方框条带表示中位数底部顶部胡须分代表值值
图2循环TregTfr样Tfh样细胞频率MG患者床严重程度相关性分析潜相关性该循环TregTfr样频率Spearman相关性检验分析具MG患者QMGTfh样细胞数点代表题循环TregsTfr样细胞频率QMG（ac）呈负相关循环Tfh样细胞频率QMG正相关（b） Tfr样 Tfh样率QMG（d）呈负相关
图3较OMGGMG患者中循环TregTfr样Tfh样细胞百分未治疗OMG患者PBMC（n 27）通流式细胞术分析未治疗GMG患者（n 32）两组间Tregs没显着差异（a）重减少OMG患者（bc）相GMG患者循环Tfr样细胞循环Tfh样细胞升高类似Tfr Tfh率OMG组相GMG组显着降低（d）
图4性未治疗MG患者循环TregTfr样Tfh样细胞影响研究 循环中没显着差异男性（Mn 22）女性（Fn 37）患者间TregTfr样Tfh样细胞
图5GC治疗恢复未治疗MG患者中循环TregTfr样Tfh样细胞衡循环TregTfr样TFH样细胞通流式细胞术分析GC治疗3月前MG患者 TregTfr样细胞频率增加（ab）Tfh样细胞频率降（c） GC治疗3月13名MG患者QMG均降（d）
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