附件32
已市化学药品药学变更研究技术指导原（征求意见稿）起草说明
基情况
1起草目
指导原作新修订药品注册理办法实施配套文件进行起草
新修订药品注册理办法中规定药品生产程中重变更中等变更微变更分属审批类变更备案类变更报告类变更
指导原根变更药品安全性效性质量控性产生影响性变更分重变更中等变更微变更指导原中列举变更事项典型重变更中等变更微变更情形需进行研究验证工作已市化学药品药学变更研究理提供参考
2容
指导原涵盖变更事项包括：制剂处方中辅料变更原料药制剂生产工艺变更生产场变更生产批量变更制剂原料药供应商变更注册标准变更包装材料容器变更效期贮藏条件变更增加规格
事项参考2007年版 药品注册理办法附件4药品补充申请注册事项申报资料求中列出化学药药学变更事项部分事项进行合增加批量变更贮藏条件变更
指导原2007年版 药品注册理办法附件4较：
指导原
2007年版药品注册
理办法附件4
变更事项
变更分类
变更事项
监求
变更原料药生产工艺
变更制剂生产工艺
风险分重变更中等变更微变更
改变影响药品质量生产工艺
国家局审批
变更制剂处方中辅料
风险分重变更中等变更微变更
变更药品处方中已药求辅料
国家局审批
变更原料药生产场
变更制剂生产场
风险分重变更中等变更微变更
改变进口药品产
国家局审批
技术转
国家局审批
国药品生产企业部改变药品生产场
省局审批
变更制剂原料药供应商
风险分重变更中等变更
改变国生产药品制剂原料药产
省局备案
改变进口药品制剂原料药产
国家局备案
变更生产批量
风险分重变更中等变更
——
——
变更注册标准
风险分重变更中等变更微变更
修改药品注册标准
国家局审批
变更包装材料容器
风险分重变更中等变更微变更
变更包装材料容器
国家局审批
省局审批
变更效期贮藏条件
风险分重变更中等变更
改变国生产药品效期
改变进口药品效期
省局审批
国家局审批
增加规格
均重变更
变更药品规格
国家局审批
3参考文献
指导原国已发布已市化学药品变更研究技术指导原()已市化学药品生产工艺变更研究技术指导原基础参考FDAEMAICH变更分类相关指导原结合国研发生产现状进行撰写
4ICH Q12 衔接
药品市变更理属全生命周期理部分够ICH Q12实施相衔接指导原概述中写明持参考指导原变更进行研究分类药品工艺质量控制等断深入理解基础采ICH 指导原（ICH Q12等）中种变更理工具变更进行研究分类更利持动已市药品进行持续改进创新
5
（1）指导原提出普通口服固体制剂口服缓释控释制剂肠溶制剂处方变更中中等变更均应审批类变更提出补充申请参考FDA处方变更理求
（2）指导原增加规格涵盖原研增加规格仿制药增加原研药品参制剂已药品规格改变药品原批准适应症法量者适群等超出述范畴增加药品规格需新药研究思路开展相应研究工作属指导原讨范围
（3）果已市药品变更导致变更前产品床等效（包括BE等效）需新药研究思路开展相应研究工作属指导原讨范围
二2019年11月公开征求意见修改情况
1变更原料药生产工艺
基国外先进药政理部门新指导原结合中国医药工业发展现状理模式原料药生产工艺中合成路线物料控制生产条件等变更制订基风险分类理体系
根公开征求意见反馈信息进行方面修订：（1）部分物料控制调整变更分类等级（2）明确部分设备变更分类等级评价目标（3）起始原料变更原料药质量评价目标（4）调整稳定性考察批次明确稳定性考察时间（5）调整部分变更中批生产记录求
2变更制剂处方中辅料
章根FDA联邦法规SUPACIRSUPACMRSUPACSS年度报告中应记录CMC变更指南等指南制定容基致
SUPAC指南仅普通口服固体制剂缓控释肠溶制剂辅料变更进行详细分类参考FDA联邦法规21 CFR 3147021 CFR 60112中关辅料变更描述：已规定微变更中等变更外辅料定性定量变更均属重变更指导原剂型辅料量种类级变更审批类理
根公开征求意见反馈信息进行方面修订：（1）增加剂型变更理规定（2）辅料变更分类参考FDA联邦法规制定未采纳降低分类意见（3）参考FDA理中类变更审批制理（4）结合征求意见FDA SUPAC指南国实际情况调整稳定性研究求概述部分求年报中报告续稳定性研究资料（5）删微变更中批生产记录求（6）处方例计算方式SUPACIRFDA年度报告中应记录CMC变更指南等采原批准处方重量进行较
3变更制剂生产工艺
根国外监体系差异征求意见稿收企业反馈意见级变更事项进行进步梳理充分考虑国制剂产业实际应基础通增加前提条件分锁定变更事项情形变更风险部分原单级变更事项细化梯度风险分级补充相应差层次技术求例设计工作原理生产设备变更片剂胶囊剂栓剂形状尺寸变更等
4变更制剂原料药供应商
征求意见稿中类变更均入重变更结合反馈收征求意见研究讨基原料药制剂质量影响程度类变更分中等变更重变更分制定研究验证工作求
5变更生产批量
批量变更参考FDA欧盟指南基础结合国情况拟定结合反馈征求意见进行修订：（1）考虑特殊制剂放风险较变更分类维持变根工艺复杂程度批量变更情况等综合考虑否求进行BE研究（2）明确菌制剂生产时间涵盖工序10倍定义（3）结合国实际情况讨批量变更分类修订中等变更重变更普通口服固体制剂半固体制剂非菌原料药批量变更10倍中等变更10倍重变更般非菌液体制剂终端灭菌制剂批量变更定中等变更存时符合类变更情形较高变更类进行
6变更注册标准
部分反馈意见修订集中点：（1）反馈意见建议增加检验项目等利提高注册标准变更修改微变更讨考虑该情形易界定注册标准理指导原中注册标准中增加检验项目划分中等变更（2）删注册标准国家药品标准变更引起变更情形持参相关公告求执行（国家药品监督理局关实施中华民国药典关事宜公告）（3）反馈意见建议检验方法非实质性变更修改中等变更考虑该情形易界定注册标准理指导原中检验方法变更重变更
7变更包装材料容器
根反馈意见级变更事项进行细化梳理增加包装规格变更事项进步规范文字表述
8变更效期贮藏条件
征求意见建议严格贮藏条件修改中等变更考虑仿制药贮藏条件般应参制剂保持致贮藏条件发生变更应提供充分变更贮藏条件变更列重变更
征求意见建议延长缩短效期修改微变更考虑延长效期需根稳定性研究结果确定缩短效期原产品稳定性相关中等变更接受中试规模样品进行稳定性试验
9增加规格
网征求意见反馈新药增加规格改变原批准适应症法量者适群等情形根现行法规暂申报途径起草组征求意见稿基础增加该条目
10变更原料药生产场
针征求意见讨原料药质量未发生变化非菌原料药生产场变更求重变更进行申报
11变更制剂生产场
根征求意见稿反馈意见级变更事项进行进步梳理址检验放行场变更风险中等降微反馈意见讨利监持检验活动情况保持原变更等级
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已市化学药品药学变更研究技术指导原（征求意见稿）起草说明
基情况
1起草目
指导原作新修订药品注册理办法实施配套文件进行起草
新修订药品注册理办法中规定药品生产程中重变更中等变更微变更分属审批类变更备案类变更报告类变更
指导原根变更药品安全性效性质量控性产生影响性变更分重变更中等变更微变更指导原中列举变更事项典型重变更中等变更微变更情形需进行研究验证工作已市化学药品药学变更研究理提供参考
2容
指导原涵盖变更事项包括：制剂处方中辅料变更原料药制剂生产工艺变更生产场变更生产批量变更制剂原料药供应商变更注册标准变更包装材料容器变更效期贮藏条件变更增加规格
事项参考2007年版 药品注册理办法附件4药品补充申请注册事项申报资料求中列出化学药药学变更事项部分事项进行合增加批量变更贮藏条件变更
指导原2007年版 药品注册理办法附件4较：
指导原
2007年版药品注册
理办法附件4
变更事项
变更分类
变更事项
监求
变更原料药生产工艺
变更制剂生产工艺
风险分重变更中等变更微变更
改变影响药品质量生产工艺
国家局审批
变更制剂处方中辅料
风险分重变更中等变更微变更
变更药品处方中已药求辅料
国家局审批
变更原料药生产场
变更制剂生产场
风险分重变更中等变更微变更
改变进口药品产
国家局审批
技术转
国家局审批
国药品生产企业部改变药品生产场
省局审批
变更制剂原料药供应商
风险分重变更中等变更
改变国生产药品制剂原料药产
省局备案
改变进口药品制剂原料药产
国家局备案
变更生产批量
风险分重变更中等变更
——
——
变更注册标准
风险分重变更中等变更微变更
修改药品注册标准
国家局审批
变更包装材料容器
风险分重变更中等变更微变更
变更包装材料容器
国家局审批
省局审批
变更效期贮藏条件
风险分重变更中等变更
改变国生产药品效期
改变进口药品效期
省局审批
国家局审批
增加规格
均重变更
变更药品规格
国家局审批
3参考文献
指导原国已发布已市化学药品变更研究技术指导原()已市化学药品生产工艺变更研究技术指导原基础参考FDAEMAICH变更分类相关指导原结合国研发生产现状进行撰写
4ICH Q12 衔接
药品市变更理属全生命周期理部分够ICH Q12实施相衔接指导原概述中写明持参考指导原变更进行研究分类药品工艺质量控制等断深入理解基础采ICH 指导原（ICH Q12等）中种变更理工具变更进行研究分类更利持动已市药品进行持续改进创新
5
（1）指导原提出普通口服固体制剂口服缓释控释制剂肠溶制剂处方变更中中等变更均应审批类变更提出补充申请参考FDA处方变更理求
（2）指导原增加规格涵盖原研增加规格仿制药增加原研药品参制剂已药品规格改变药品原批准适应症法量者适群等超出述范畴增加药品规格需新药研究思路开展相应研究工作属指导原讨范围
（3）果已市药品变更导致变更前产品床等效（包括BE等效）需新药研究思路开展相应研究工作属指导原讨范围
二2019年11月公开征求意见修改情况
1变更原料药生产工艺
基国外先进药政理部门新指导原结合中国医药工业发展现状理模式原料药生产工艺中合成路线物料控制生产条件等变更制订基风险分类理体系
根公开征求意见反馈信息进行方面修订：（1）部分物料控制调整变更分类等级（2）明确部分设备变更分类等级评价目标（3）起始原料变更原料药质量评价目标（4）调整稳定性考察批次明确稳定性考察时间（5）调整部分变更中批生产记录求
2变更制剂处方中辅料
章根FDA联邦法规SUPACIRSUPACMRSUPACSS年度报告中应记录CMC变更指南等指南制定容基致
SUPAC指南仅普通口服固体制剂缓控释肠溶制剂辅料变更进行详细分类参考FDA联邦法规21 CFR 3147021 CFR 60112中关辅料变更描述：已规定微变更中等变更外辅料定性定量变更均属重变更指导原剂型辅料量种类级变更审批类理
根公开征求意见反馈信息进行方面修订：（1）增加剂型变更理规定（2）辅料变更分类参考FDA联邦法规制定未采纳降低分类意见（3）参考FDA理中类变更审批制理（4）结合征求意见FDA SUPAC指南国实际情况调整稳定性研究求概述部分求年报中报告续稳定性研究资料（5）删微变更中批生产记录求（6）处方例计算方式SUPACIRFDA年度报告中应记录CMC变更指南等采原批准处方重量进行较
3变更制剂生产工艺
根国外监体系差异征求意见稿收企业反馈意见级变更事项进行进步梳理充分考虑国制剂产业实际应基础通增加前提条件分锁定变更事项情形变更风险部分原单级变更事项细化梯度风险分级补充相应差层次技术求例设计工作原理生产设备变更片剂胶囊剂栓剂形状尺寸变更等
4变更制剂原料药供应商
征求意见稿中类变更均入重变更结合反馈收征求意见研究讨基原料药制剂质量影响程度类变更分中等变更重变更分制定研究验证工作求
5变更生产批量
批量变更参考FDA欧盟指南基础结合国情况拟定结合反馈征求意见进行修订：（1）考虑特殊制剂放风险较变更分类维持变根工艺复杂程度批量变更情况等综合考虑否求进行BE研究（2）明确菌制剂生产时间涵盖工序10倍定义（3）结合国实际情况讨批量变更分类修订中等变更重变更普通口服固体制剂半固体制剂非菌原料药批量变更10倍中等变更10倍重变更般非菌液体制剂终端灭菌制剂批量变更定中等变更存时符合类变更情形较高变更类进行
6变更注册标准
部分反馈意见修订集中点：（1）反馈意见建议增加检验项目等利提高注册标准变更修改微变更讨考虑该情形易界定注册标准理指导原中注册标准中增加检验项目划分中等变更（2）删注册标准国家药品标准变更引起变更情形持参相关公告求执行（国家药品监督理局关实施中华民国药典关事宜公告）（3）反馈意见建议检验方法非实质性变更修改中等变更考虑该情形易界定注册标准理指导原中检验方法变更重变更
7变更包装材料容器
根反馈意见级变更事项进行细化梳理增加包装规格变更事项进步规范文字表述
8变更效期贮藏条件
征求意见建议严格贮藏条件修改中等变更考虑仿制药贮藏条件般应参制剂保持致贮藏条件发生变更应提供充分变更贮藏条件变更列重变更
征求意见建议延长缩短效期修改微变更考虑延长效期需根稳定性研究结果确定缩短效期原产品稳定性相关中等变更接受中试规模样品进行稳定性试验
9增加规格
网征求意见反馈新药增加规格改变原批准适应症法量者适群等情形根现行法规暂申报途径起草组征求意见稿基础增加该条目
10变更原料药生产场
针征求意见讨原料药质量未发生变化非菌原料药生产场变更求重变更进行申报
11变更制剂生产场
根征求意见稿反馈意见级变更事项进行进步梳理址检验放行场变更风险中等降微反馈意见讨利监持检验活动情况保持原变更等级
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