源性雌激素致癌机制进展研究
摘 乳腺癌妇女发生恶性肿瘤统计全世界年约120万女性发病50万女性病例死亡发病率呈逐年增高趋势原发病率较低亚洲增高趋势更加明显[1]乳腺癌危险素包括家族史初潮年龄放射激素生育情况等年越越研究证实雌激素乳腺癌发生起关键性作[2 3]实验动物雌激素暴露导致乳腺癌更进步证明雌激素乳腺癌相关性[4]月初潮年龄早绝晚行时间长般正常月周期短长月周期初产年龄晚低产次根结底女性源性雌激素暴露量积累增加灶癌前病变频率[5]直雌激素致乳腺癌机制认识模糊目前两假设解释雌激素致乳腺癌程：代谢物致DNA损伤机制雌激素代谢程中产生带活性基团代谢物造成DNA损伤导致癌发生二雌激素受体(ER)信号转导机制雌激素通ER结合刺激乳腺细胞断增殖增加DNA复制程中错误机会产生基突变终导致癌发生文两假设年雌激素致乳腺癌机制新进展做介绍
关键词：乳腺癌源性雌激素致癌机制
1代谢物致DNA损伤机制
代谢物致乳腺癌机制假设认雌激素代谢程中产生带活性基团代谢物造成DNA损伤引发癌症发生假设机制实际分三环节：(1)雌激素代谢成活性基团代谢物(2)雌激素代谢物造成DNA损伤(3)DNA损伤致基突变终引发乳腺癌发生第环节——雌激素代谢认识似已较清楚：雌激素(雌二醇E2 雌酮E)细胞色素酶P450作羟基化成4OH—E2OH—E16OH—E代谢物转化成半醌醌羟基化雌激素甲基转移酶(COMT)磺基转移酶(SULTlAl)等作脱离形成醌代谢途径醌谷胱甘肽转移酶作失活原酶原成羟基化雌激素代谢物致乳腺癌机制假设代谢程前提认半醌醌损伤乳腺细胞DNA终导致癌症实际现雌激代谢知识绝部分血液尿液检测肝微粒体体外培养细胞肝组织研究完全代表雌激素乳腺组织中代谢尤绝卵巢停止分泌雌激素雌激素乳腺组织代谢代谢物致乳腺癌机制中默认雌激素代谢程乳腺组织中否真实需量研究证实
关第二三环节量细胞体系体外培养细胞实验动物研究已充分证实雌激素代谢物造成DNA损伤基突变Chakravarti研究组雌激素醌代谢物DNA体外反应体系中发现醌嘌呤价结合形成加合物(4OHE_1N3A4OH—E1N7G)快DNA释放造成DNA产生异碱基位点[6 7]4OH—EE34Q注射雌性ACI鼠乳腺中1时乳腺中发现4oH—E1N3A4OH—E1
N7G占加合物99％[7]通DNA修复异碱基位点形成点突变成潜恶性转化引发子[8]外代谢程中产生活性氧会造成DNA损伤[9]雌激素通代谢物介导基突变V79细胞致癌性试验中非常明显低剂量E2突变tJE3．8～7．2倍[10]体外培养乳腺细胞雌激素代谢物作发生恶性转化力支持代谢物致乳腺癌假设[11]流行病学研究显示低COMT活性群中乳腺癌发生率高普通群[12]态性分析显示羟基雌激素脱基毒性COMTSULTlAl等种酶乳腺癌发生密切相关[13]资料雌激素代谢物致癌机制假设提供间接证
2雌激素受体介导机制
雌激素脊椎动物中存类重性激素机体生长发育系统功维持起重作尤生殖系统骨骼系统心血系统分泌系统神系统中扮演重角色雌激素卵巢分泌绝外周组织分泌般认雌激素通ER信号转导途径发挥生理作雌激素ER结合ER二聚体化二聚体继靶基雌激素反应元件(ERE)结合激活抑制靶基表达引发系列生物学效应雌激素／ER通ERE发挥作外AP1Spl等转录子作影响靶基表达雌激素／ER信号转导致癌机制假设建立理雌激素通刺激乳腺细胞断增殖增加DNA复制错误机会产生基损伤基突变生长子积累突变涉DNA修复凋亡等关键环节时引发细胞恶性转化终导致肿瘤[14]假设理讲目前已研究结果支持
作生长子雌激素通ER促进正常乳腺细胞癌细胞增殖[15]敲ER基乳腺正常发育[16]乳腺癌中60％雌激素赖性癌细胞表达ER基合成ER蛋白ER度表达刺激乳腺癌前变化终导致癌发生[15]资料提示雌激素致癌性ER相关早开始抗雌激素治疗ER阳性乳腺癌激素疗法ER阴性乳腺癌效事实证明雌激素受体途径存乳腺癌发展程中时定程度支持途径存乳腺癌发生程中乳腺癌发生发展程完全相乳腺癌发生程中否存雌激素受体途径需进步证明雌激素受体态性乳腺癌相关性研究ER信号转导致癌机制假设提供间接证ER基包括8外显子研究发现某位点变化乳腺癌发生相关[17]推测态性位点会改变组织雌激素反应性
ER基敲(ERKO)鼠模型研究ER乳腺癌发生程中作提供台目前研究者注意集中转癌基诱导ERKO鼠乳腺癌[18]忽略雌激素参结果揭示ER否参癌症发生直接证明雌激素致癌程中ER信号转导机制起作Tekmal[19]等转芳香化酶ERKO鼠揭示芳香化酶导致乳腺癌变ER介导芳香化酶作提高雌激素水项研究暗示ER介导发生乳腺癌前变化雌激素导致说ER信号转导致癌机制假设提供间接支持总目前ER信号转导致癌机制假设十分缺乏体模型动物研究支持进步研究证明ER受体分ERαERβ雌激素ERα结合促进乳腺癌发生
ERβ结合起保护性作E12OHE1未妊娠妇女体两种雌激素更倾ERα结合然雌三醇结构相似雌激素代谢产物倾ERβ结合[2 20 21]
资料支持较言模型动物体研究更真实反映雌激素致乳腺癌程鼠鼠雌激素诱导乳腺癌研究尤ACI鼠雌激素十分敏感模型雌激素诱导100％发生乳腺癌二十世纪七十年代Rudali[22]Noblet[23]分报道16OHE诱导鼠鼠发生乳腺癌外目前关雌激素代谢产物否导致乳腺癌研究少Turan等ACI鼠研究雌激素代谢物致瘟陛结果发现E2预期诱导乳腺癌外代谢物2OHE24OHE216OHE24OH—E1例外没诱导癌发生[24]回答体外疑雌激素代谢物否体诱导乳腺癌问题相关动物模型工作需进步研究
两种假设雌激素致乳腺癌机制外观点认雌激素导致纺锤体异常形成异倍体终引发乳腺癌发生转化生长子α（TGFα）促进细胞增长许正常细胞具转化作具致癌性体TGFα渡表达导致肿瘤形成E种激素敏感乳癌细胞系TGFα表达增加数倍[25]胰岛素样生长子Ⅰ（IGFⅠ）乳腺癌细胞具促分裂作增加恶性程度转移潜力E通调节基质细胞生长子产生循环中IGFⅠ水参旁分泌途径调节体乳腺肿瘤生长源性雌激素胰岛素样生长子互相调节相互影响项病例研究表明患乳腺癌风险IGFⅠ关系绝状态关：高循环IGFⅠ会增加绝前乳腺癌风险会增加绝[26][24]机制里详细叙述外需指出ER信号转导机制代谢物致癌机制雌激素致癌程中完全割裂相反作终导致癌发生
References
[1] Persson I Estrogens in the causation of breast endometrial and ovarian cancers evidence and hypotheses from epidemiological findings J Steroid Biochem Mol Biol 2000 74(5) p 35764
[2] Yager JD and NE Davidson Estrogen carcinogenesis in breast cancer N Engl J Med 2006 354(3) p 27082
[3] Yager JD and NE Davidson Estrogen carcinogenesis in breast cancer N Engl J Med 2006 354(3) p 27082
[4] Leung G SW Tsao and YC Wong Sex hormoneinduced mammary carcinogenesis in female Noble rats detection of differentially expressed genes Breast Cancer Res Treat 2003 77(1) p 4963
[5] Key T et al Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women reanalysis of nine prospective studies J Natl Cancer Inst 2002 94(8) p 60616
[6] Cavalieri EL and EG Rogan A unified mechanism in the initiation of cancer Ann N Y Acad Sci 2002 959 p 34154
[7] Li KM et al Metabolism and DNA binding studies of 4hydroxyestradiol and estradiol34quinone in vitro and in female ACI rat mammary gland in vivo Carcinogenesis 2004 25(2) p 28997
[8] Chakravarti D et al Evidence that a burst of DNA depurination in SENCAR mouse skin induces errorprone repair and forms mutations in the Hras gene Oncogene 2001 20(55) p 794553
[9] Russo J et al Estrogen and its metabolites are carcinogenic agents in human breast epithelial cells J Steroid Biochem Mol Biol 2003 87(1) p 125
[10] Kong LY et al Frequency and molecular analysis of hprt mutations induced by estradiol in Chinese hamster V79 cells Int J Oncol 2000 17(6) p 11419
[11] Lareef MH et al The estrogen antagonist ICI182780 does not inhibit the transformation phenotypes induced by 17betaestradiol and 4OH estradiol in human breast epithelial cells Int J Oncol 2005 26(2) p 4239
[12] BergmanJungestrom M and S Wingren CatecholOMethyltransferase (COMT) gene polymorphism and breast cancer risk in young women Br J Cancer 2001 85(6) p 85962
[13] Cheng TC et al Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the catechol estrogenmetabolizing genes a multigenic study on cancer susceptibility Int J Cancer 2005 113(3) p 34553
[14] Hahn WC and RA Weinberg Rules for making human tumor cells N Engl J Med 2002 347(20) p 1593603
[15] Shoker BS et al Oestrogen receptor expression in the normal and precancerous breast J Pathol 1999 188(3) p 23744
[16] Bocchinfuso WP et al Induction of mammary gland development in estrogen receptoralpha knockout mice Endocrinology 2000 141(8) p 298294
[17] Curran JE et al Association of estrogen receptor and glucocorticoid receptor gene polymorphisms with sporadic breast cancer Int J Cancer 2001 95(4) p 2715
[18] Hewitt SC et al Lack of ductal development in the absence of functional estrogen receptor alpha delays mammary tumor formation induced by transgenic expression of ErbB2neu Cancer Res 2002 62(10) p 2798805
[19] Tekmal RR et al Estrogen receptor alpha is required for mammary development and the induction of mammary hyperplasia and epigenetic alterations in the aromatase transgenic mice J Steroid Biochem Mol Biol 2005 95(15) p 915
[20] Fishman J et al Increased estrogen16 alphahydroxylase activity in women with breast and endometrial cancer J Steroid Biochem 1984 20(4B) p 107781
[21] Zhu BT et al Quantitative structureactivity relationship of various endogenous estrogen metabolites for human estrogen receptor alpha and beta subtypes Insights into the structural determinants favoring a differential subtype binding Endocrinology 2006 147(9) p 413250
[22] Rudali G F Apiou and B Muel Mammary cancer produced in mice with estriol Eur J Cancer 1975 11(1) p 3941
[23] Noble RL BC Hochachka and D King Spontaneous and estrogenproduced tumors in Nb rats and their behavior after transplantation Cancer Res 1975 35(3) p 76680
[24] Turan VK et al The effects of steroidal estrogens in ACI rat mammary carcinogenesis 17betaestradiol 2hydroxyestradiol 4hydroxyestradiol 16alphahydroxyestradiol and 4hydroxyestrone J Endocrinol 2004 183(1) p 919
[25] Willard ST and LS Frawley TGFalpha exerts biphasic effects on estrogenand phytoestrogenmediated gene expression in breast cancer cells Endocrine 1999 11(1) p 6974
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摘 乳腺癌妇女发生恶性肿瘤统计全世界年约120万女性发病50万女性病例死亡发病率呈逐年增高趋势原发病率较低亚洲增高趋势更加明显[1]乳腺癌危险素包括家族史初潮年龄放射激素生育情况等年越越研究证实雌激素乳腺癌发生起关键性作[2 3]实验动物雌激素暴露导致乳腺癌更进步证明雌激素乳腺癌相关性[4]月初潮年龄早绝晚行时间长般正常月周期短长月周期初产年龄晚低产次根结底女性源性雌激素暴露量积累增加灶癌前病变频率[5]直雌激素致乳腺癌机制认识模糊目前两假设解释雌激素致乳腺癌程：代谢物致DNA损伤机制雌激素代谢程中产生带活性基团代谢物造成DNA损伤导致癌发生二雌激素受体(ER)信号转导机制雌激素通ER结合刺激乳腺细胞断增殖增加DNA复制程中错误机会产生基突变终导致癌发生文两假设年雌激素致乳腺癌机制新进展做介绍
关键词：乳腺癌源性雌激素致癌机制
1代谢物致DNA损伤机制
代谢物致乳腺癌机制假设认雌激素代谢程中产生带活性基团代谢物造成DNA损伤引发癌症发生假设机制实际分三环节：(1)雌激素代谢成活性基团代谢物(2)雌激素代谢物造成DNA损伤(3)DNA损伤致基突变终引发乳腺癌发生第环节——雌激素代谢认识似已较清楚：雌激素(雌二醇E2 雌酮E)细胞色素酶P450作羟基化成4OH—E2OH—E16OH—E代谢物转化成半醌醌羟基化雌激素甲基转移酶(COMT)磺基转移酶(SULTlAl)等作脱离形成醌代谢途径醌谷胱甘肽转移酶作失活原酶原成羟基化雌激素代谢物致乳腺癌机制假设代谢程前提认半醌醌损伤乳腺细胞DNA终导致癌症实际现雌激代谢知识绝部分血液尿液检测肝微粒体体外培养细胞肝组织研究完全代表雌激素乳腺组织中代谢尤绝卵巢停止分泌雌激素雌激素乳腺组织代谢代谢物致乳腺癌机制中默认雌激素代谢程乳腺组织中否真实需量研究证实
关第二三环节量细胞体系体外培养细胞实验动物研究已充分证实雌激素代谢物造成DNA损伤基突变Chakravarti研究组雌激素醌代谢物DNA体外反应体系中发现醌嘌呤价结合形成加合物(4OHE_1N3A4OH—E1N7G)快DNA释放造成DNA产生异碱基位点[6 7]4OH—EE34Q注射雌性ACI鼠乳腺中1时乳腺中发现4oH—E1N3A4OH—E1
N7G占加合物99％[7]通DNA修复异碱基位点形成点突变成潜恶性转化引发子[8]外代谢程中产生活性氧会造成DNA损伤[9]雌激素通代谢物介导基突变V79细胞致癌性试验中非常明显低剂量E2突变tJE3．8～7．2倍[10]体外培养乳腺细胞雌激素代谢物作发生恶性转化力支持代谢物致乳腺癌假设[11]流行病学研究显示低COMT活性群中乳腺癌发生率高普通群[12]态性分析显示羟基雌激素脱基毒性COMTSULTlAl等种酶乳腺癌发生密切相关[13]资料雌激素代谢物致癌机制假设提供间接证
2雌激素受体介导机制
雌激素脊椎动物中存类重性激素机体生长发育系统功维持起重作尤生殖系统骨骼系统心血系统分泌系统神系统中扮演重角色雌激素卵巢分泌绝外周组织分泌般认雌激素通ER信号转导途径发挥生理作雌激素ER结合ER二聚体化二聚体继靶基雌激素反应元件(ERE)结合激活抑制靶基表达引发系列生物学效应雌激素／ER通ERE发挥作外AP1Spl等转录子作影响靶基表达雌激素／ER信号转导致癌机制假设建立理雌激素通刺激乳腺细胞断增殖增加DNA复制错误机会产生基损伤基突变生长子积累突变涉DNA修复凋亡等关键环节时引发细胞恶性转化终导致肿瘤[14]假设理讲目前已研究结果支持
作生长子雌激素通ER促进正常乳腺细胞癌细胞增殖[15]敲ER基乳腺正常发育[16]乳腺癌中60％雌激素赖性癌细胞表达ER基合成ER蛋白ER度表达刺激乳腺癌前变化终导致癌发生[15]资料提示雌激素致癌性ER相关早开始抗雌激素治疗ER阳性乳腺癌激素疗法ER阴性乳腺癌效事实证明雌激素受体途径存乳腺癌发展程中时定程度支持途径存乳腺癌发生程中乳腺癌发生发展程完全相乳腺癌发生程中否存雌激素受体途径需进步证明雌激素受体态性乳腺癌相关性研究ER信号转导致癌机制假设提供间接证ER基包括8外显子研究发现某位点变化乳腺癌发生相关[17]推测态性位点会改变组织雌激素反应性
ER基敲(ERKO)鼠模型研究ER乳腺癌发生程中作提供台目前研究者注意集中转癌基诱导ERKO鼠乳腺癌[18]忽略雌激素参结果揭示ER否参癌症发生直接证明雌激素致癌程中ER信号转导机制起作Tekmal[19]等转芳香化酶ERKO鼠揭示芳香化酶导致乳腺癌变ER介导芳香化酶作提高雌激素水项研究暗示ER介导发生乳腺癌前变化雌激素导致说ER信号转导致癌机制假设提供间接支持总目前ER信号转导致癌机制假设十分缺乏体模型动物研究支持进步研究证明ER受体分ERαERβ雌激素ERα结合促进乳腺癌发生
ERβ结合起保护性作E12OHE1未妊娠妇女体两种雌激素更倾ERα结合然雌三醇结构相似雌激素代谢产物倾ERβ结合[2 20 21]
资料支持较言模型动物体研究更真实反映雌激素致乳腺癌程鼠鼠雌激素诱导乳腺癌研究尤ACI鼠雌激素十分敏感模型雌激素诱导100％发生乳腺癌二十世纪七十年代Rudali[22]Noblet[23]分报道16OHE诱导鼠鼠发生乳腺癌外目前关雌激素代谢产物否导致乳腺癌研究少Turan等ACI鼠研究雌激素代谢物致瘟陛结果发现E2预期诱导乳腺癌外代谢物2OHE24OHE216OHE24OH—E1例外没诱导癌发生[24]回答体外疑雌激素代谢物否体诱导乳腺癌问题相关动物模型工作需进步研究
两种假设雌激素致乳腺癌机制外观点认雌激素导致纺锤体异常形成异倍体终引发乳腺癌发生转化生长子α（TGFα）促进细胞增长许正常细胞具转化作具致癌性体TGFα渡表达导致肿瘤形成E种激素敏感乳癌细胞系TGFα表达增加数倍[25]胰岛素样生长子Ⅰ（IGFⅠ）乳腺癌细胞具促分裂作增加恶性程度转移潜力E通调节基质细胞生长子产生循环中IGFⅠ水参旁分泌途径调节体乳腺肿瘤生长源性雌激素胰岛素样生长子互相调节相互影响项病例研究表明患乳腺癌风险IGFⅠ关系绝状态关：高循环IGFⅠ会增加绝前乳腺癌风险会增加绝[26][24]机制里详细叙述外需指出ER信号转导机制代谢物致癌机制雌激素致癌程中完全割裂相反作终导致癌发生
References
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