附件2
乙型肝炎病毒e抗原e抗体检测试剂注册
技术审查指导原
指导原旨指导注册申请乙型肝炎病毒e抗原e抗体检测试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门审评注册申报资料提供参考
指导原针乙型肝炎病毒e抗原e抗体检测试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审查员指导性文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行够满足法规求方法采应提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
（）背景简介
乙型肝炎病毒（hepatitis B virusHBV）属嗜肝DNA 病毒科乙型病毒性肝炎病原体HBV 血（安全注射等）母婴性接触传播HBV 感染呈世界性流行区HBV感染流行强度差异世界卫生组织报道全球约20亿感染HBV中24 亿慢性HBV感染者年约65万死HBV感染致肝功衰竭肝硬化肝细胞癌（HCC）
通免疫学方法检测HBV标志物床常HBV感染病原学诊断方法HBV具三抗原系统：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）乙型肝炎病毒表面抗体（抗HBs）乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）乙型肝炎病毒e抗体（抗HBe）乙型肝炎病毒核心抗体（抗HBc）抗HBcIgMHBV抗原抗体血清学标志物床关系复杂必须项标志物综合分析方助床诊疗
HBeAg病毒C基第起始密码子开始翻译产生包含Pre CC序列蛋白该蛋白细胞蛋白酶切N端19氨基酸C端34氨基酸成分泌e抗原HBeAg溶性蛋白质产生分泌入血患者症状出现约1周出现通常周消失HBV慢性感染者体持续存
血清HBeAgHBV复制疾病传染性相关HBV感染患者血清中存HBeAg病毒活跃复制指标HBsAg阳性群中HBeAg消失抗HBe出现血清学转换标志表示病毒复制活跃程度降床存病毒复制活跃患者血清中HBeAg阴性情况：HBV基组前C区1896位碱基终止密码变异导致HBeAg阴性
（二）指导原适范围
1指导原适利酶联免疫法化学发光法时间分辨免疫荧光法等免疫学方法源血清血浆等体样中HBeAg抗HBe进行体外检测床预期途：
11HBeAg适：急性慢性乙型肝炎病毒感染辅助诊断慢性乙型肝炎病毒感染者HBeAg阳性阴性群区分慢性乙型肝炎患者HBeAg 血清学转换判定该指标定量检测抗病毒疗效监测等
12抗HBe适：急性慢性乙型肝炎病毒感染辅助诊断慢性乙型肝炎患者HBeAg 血清学转换判定目前该标志物定量检测床意义尚明确
2指南适检测HBeAg抗HBe定性检测试剂关HBeAg定量检测参考指南
二注册申报资料求
（）综述资料
综述资料包括产品预期途产品描述关生物安全性说明关产品研究结果总结评价等容中预期途相关床适应症应重点描述申报产品床预期途包括适群适应症床环境产品描述应明确申报产品组成成分检测原理类产品国外批准市情况应着重预期途产品性等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间区综述资料撰写应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）相关求
（二）原材料研究资料
1原材料范围
体外诊断试剂产品原材料指影响检测反应灵敏度特异性生物活性物质指导原涉产品原材料：
11 HBeAg检测试剂：包抗HBe标记抗HBe反应体系中种信号放显示系统中涉生物活性物质试剂盒中包含定标液品（涉）质控品（涉）等
12抗HBe检测试剂：包抗HBe标记抗HBeHBeAg反应体系中种信号放显示系统中涉生物活性物质试剂盒中包含定标液品（涉）质控品（涉）等
2原材料筛选
申请应提供原材料筛选程相关研究资料原材料筛选程应科学合理实验设计完整实验程详实实验数统计分析程申请应够研究程确定产品原材料
21原材料外购应确定供应商名称供应商应原材料生产商供应商应固定意更换时抗原应明确抗原名称生物学源抗体明确抗体名称生物学源刺激免疫原名称源（天然重组）克隆号（单克隆抗体）等信息
22原材料申请制生产企业应明确原材料制备原理描述制备程抗原天然抗原应明确抗原制备选病毒毒株病毒培养抗原提取纯化抗原鉴定等方法相关参数重组抗原应写明目基选择源基克隆程（特定脱氧核糖核酸（DNA）分子体外处理重组连接转化宿细胞繁殖等实验程）抗原表达抗原纯化鉴定等方法相关参数针原材料抗体应明确免疫刺激原名称源克隆抗体应明确免疫动物品系抗体收集纯化程单克隆抗体应明确免疫动物品系杂交瘤细胞制备细胞培养抗体收集纯化程
3原材料质量控制标准
原材料质量控制标准生产企业原材料质量控制生产企业应质量控制标准原材料进行检验检验合格方生产申请应产品生产需求制定科学合理原材料质量控制标准制定标准程中建议遵循点：
31 原材料质量控制标准应包括相应实验方法原材料应达客观评价标准
32原材料质量控制标准应少包括原材料功性指标求功性指标功性实验指标体现原材料相应生物活性指标
33源生物源性原材料质量控制标准中应包含生物安全性指标
34涉标记原材料外购方提供已标记原材料原材料质量控制标准原材料身质量控制外应标记物特性针标记物制定相应质量控制标准
35质控品定标液品原材料质量控制标准分析物外应包含基质质量控制标准例基质中分析物浓度求阴阳性求生物安全性指标（适）质控品应明确赋值方法
指导原涉原材料常见质量控制指标见表1申请根产品生产质量控制需求针原材料制定合理控制标准申请需申报资料中提供原材料质量控制标准原材料进行质检资料原材料外购需提供原材料供应商出厂检测报告
表1原材料质量控制指标
序号
原材料类
质量控制指标
1
抗原
外观蛋白浓度纯度分子量功性实验等
2
抗体
外观蛋白浓度纯度分子量效价功性实验等
3
标记酶
酶纯度值（RZ值）功性实验
4企业参考品
申请应提交企业参考品原料选择制备阴阳性确认等详细研究资料
企业参考品基质建议申报产品适样类型致企业参考品应少包括：阳性参考品阴性参考品检测限参考品精密度参考品参考品设置建议参考国家参考品阳性参考品应着重考虑抗原浓度抗体滴度求阴性参考品考虑产品分析特异性（交叉反应）验证情况
（三）生产工艺反应体系研究资料
1生产工艺介绍流程图方式表示简说明生产工艺确定
2产品基反应原理介绍HBeAg检测试剂般采双抗体夹心法抗HBe检测试剂般竞争法
3申请应提供产品生产工艺确定研究资料：包工艺标记工艺（涉）显色（发光）系统等研究资料
4反应条件确定：申请应考虑反应时间反应温度洗涤次数等条件产品性影响通实验确定述条件佳组合涉申请应提供酶催化底物（发光变色）适条件研究
5体系中样品加样方式加样量确定：申请应考虑样品加样方式加样量产品检测结果影响通实验确定佳加样方式加样量样需采取稀释必方法进行处理方终检测申请应样稀释基质处理方法进行研究通实验确定终选择样稀释基质处理方法
6适机型反应条件果差异应分研究
（四）分析性评估资料
申请应提交产品性评价研究资料项分析性评价应包括具体研究目实验方法接受标准实验数统计方法等详细资料关分析性验证背景信息应申报资料中体现包括实验点适仪器试剂规格批号床样源等
分析性评价实验方法参考国际国关体外诊断试剂性评估指导原进行类产品性评估中样品（非特说明）参考述企业参考品制备求项性评价应符合求
1阴阳性参考品符合率
申请应考察申报产品检测企业阴阳性参考品符合情况阳性参考品重评估产品包容性阴性参考品旨评价试剂特异性企业参考品检测应符合参考品说明书求
2低检测限（分析灵敏度）
申报产品低检测限性评估资料应包含低检测限确定验证程
21选取少3份高浓度床样采床参考方法国家国际标准品检测靶物质浓度进行确定床样做系列倍稀释检测结果阳性率90～95（n≥20）稀释倍数作试剂盒低检测限
22申报产品检测企业低检测限参考品检测结果应满足相应求
3准确性
采份阴性阳性床样试验体外诊断试剂已市类产品等进行试验评价检测结果致性床样收集程中应考虑浓度患者感染病毒基型（国流行BCD型）
4精密度
企业应申报产品精密度指标标准差变异系数等评价标准作出合理求模拟样体现床样带变异素精密度评价中样应少包含精密度参考品干床样针类产品精密度评价包括求：
41影响检测精密度变量进行验证检测试剂身影响外应分析仪操作者实验点检测批次等素进行相关验证
42设定合理精密度评价周期例：期少20天检测天少2完成少2次完整检测批批间日日间操作者间精密度进行综合评价
43精密度评价床样均应少包含3水：界阳性样品中强阳性样品根产品特性设定适精密度求
5分析特异性
51交叉反应：
申请应针出现检测样中病原体进行交叉反应验证交叉反应验证样品乙型肝炎病毒相关标志物外评估 HBeAg检测试剂交叉反应样应量采灭活病原体培养物床相关病原体抗原阳性样评估抗HBe检测试剂交叉反应样应量采床相关病原体抗体阳性样病原体种类应包括类EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）类免疫缺陷病毒（HIV）乙型肝炎病毒（表面抗原抗体核心抗体）丙型肝炎病毒（HCV）等建议病毒感染医学决定水进行交叉反应验证申请应详细说明交叉反应样源病原体鉴定滴度确定方法结果等
52干扰物质
应根采集样类型针存干扰情况进行验证建议申请种干扰物质潜浓度条件（差条件）进行评价干扰物质选取应少包括：血红蛋白胆红素甘油三酯类风湿子身抗体常见治疗性药物等建议采弱阳性水样种干扰物质干扰影响进行检测
53
抗凝剂研究申请声称产品适样类型血浆血清建议申请采血清血浆源方式抗凝剂干扰进行研究研究应够覆盖声称抗凝剂种类
6钩状（HOOK）效应
须采份高浓度样进行梯度稀释低浓度高浓度开始检测梯度稀释液重复3～5份钩状效应进行合理验证该项研究样工构建样建议产品说明书明示钩状效应研究结果申请应产品反应原理选择否进行项研究
7血清学转换研究
果申报产品声称检测试剂适血清学转换检测应进行相应性研究采申报产品已市类产品时检测少五套充分确认乙型肝炎患者系列采集样采申报产品检测少五套商业化血清转换盘研究应显示出患者发生血清学转换程中HBeAg消失抗HBe出现趋势时申报产品检测结果应已市类产品检测结果致满足商业化血清转换盘求
（五）阳性判断值确定资料
类产品界值通常采定标液品检测结果特定计算公式出样检测结果通界值进行较判断检测结果阴阳性建议申请采受试者工作特征（ROC）曲线方式进行界值研究明确界值计算公式研究程中应选取适床样应包括确认标志物阳性样确认标志物阴性样研究需样量应满足统计学求
申报产品阳性判断值包含灰区应明确灰区确定提供相应支持性资料
阳性判断值设定申请应选取定数量阴阳性真实床样进行实验验证
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究前者包括实时稳定性（效期）开瓶稳定性等研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
申请应样稳定性进行研究包括冷藏冷冻两种条件效期验证合理温度范围间隔定时间段储存样进行性分析验证确认类型样稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果均应说明书储存条件效期样求两项中进行详细说明
（七）床试验
床试验开展方案制定报告撰写等均应符合相关法规体外诊断试剂床试验技术指导原求
1研究方法
该类产品床试验建议采观察性研究床试验采试验体外诊断试剂已市类产品（试剂）进行较研究评价两种方法检测结果致性评价指标通常包括阳性符合率阴性符合率等试剂预期途适群样类型检测方法学检测性等方面应试验体外诊断试剂具较性
申报产品该类产品现床预期途新床预期途（：定量检测产品治疗效果监测等）应采试验体外诊断试剂床参考标准进行较研究产品新预期途进行床评价床参考标准指现条件床获够确定受试者目标状态佳方法通常床实验室医学实践包括患者踪访等
申报产品性优已市类产品产品灵敏度显著高已市类产品试验体外诊断试剂床参考标准较研究试验体外诊断试剂境已市类产品较研究相结合产品床性进行综合评价支持预期途声称容
2受试者选择样收集
床试验方案中应根试验体外诊断试剂预期途目标群检测求等合理确定床试验受试者选择求样收集方法包括：受试者入组排标准样收集前瞻性回顾性设计等
根产品床验证目入组群应包含年龄段性群定数量孕妇入组群应包括急性慢性病毒性乙型肝炎患者时根床验证需入组病例应包括疾病进展期（：免疫耐受期免疫活动期等）患者申报产品声称适疾病监测床试验应入组符合求病例进行患者踪访研究
床试验中涉样类型应实际床检测中常样类型申报产品适样类型时包含血清血浆等样类型应针样类型进行源
建议床试验采前瞻性收集样进行研究时严格控制偏倚前提允许入组部分符合求留存样
3床试验机构数量求
该类产品床试验应少3家（含3家）符合求床试验机构开展申办者应根产品特点预期途综合区乙型肝炎病毒流行情况等素选择具代表性机构开展床试验包括受试群代表性等
4床评价指标
该类产品床评价指标包括试验体外诊断试剂已市类产品相阳性符合率阴性符合率等试验体外诊断试剂床参考方法进行研究床评价标准应包括床灵敏度床特异度等
5床试验样量估算
适样量保证申报产品床性准确评价必条件床试验样量应满足统计学求采适统计学方法进行估算床试验样量估算方法单组目标值法优效性试验样量估算等
HBeAg抗HBe检测试剂定性检测产品床试验采申报产品已市类产品进行试验设计采单组目标值法样量公式估算低样量样量估算程中评价指标床接受标准（P0）HBeAg抗HBe检测试剂床阴阳性符合率应95
申报产品性显著优已市类产品试验体外诊断试剂床参考标准较研究试验体外诊断试剂境已市类产品较研究相结合进行床研究采优效性试验样量估算方法估算样量
样量估算程中需考虑床试验中病例剔率般言病例剔率应高10
床试验样量需满足述统计学估算低样量求外应保证入组病例覆盖受试者种特征床试验研究更合理样量估算方式说明合理性采
6统计分析
床试验统计分析应床试验目致床试验目验证申报产品已市产品致性统计分析般2×2表形式总结两种分析方法检测结果计算阳性符合率阴性符合率总符合率Kappa值等指标信区间外应时进行假设检验评价两种分析方法致性
产品床试验采统计学模型进行统计分析优效性试验等应充分说明合理性
7伦理学求
床试验必须符合赫尔辛基宣言伦理学准必须获床试验机构伦理委员会意研究者应充分考虑床试验样获试验结果受试者风险性应提交伦理委员会审查意见
8质量控制
床试验开始前建议进行床试验预试验熟悉掌握相关试验方法操作仪器技术性等限度控制试验误差整试验程应处效质量控制限度保证试验数准确性重复性
9接受境外床试验数求
进口产品提交境外床试验资料作床评价资料时境外床试验资料满足接受医疗器械境外床试验数技术指导原求基础应少家床试验机构中国境检测病例数低总病例数13评价程应评估境外境群中HBV流行情况存差异
（八）产品技术求
申请应原材料质量生产工艺稳定前提根申请产品研制床评价等结果国家标准行业标准关文献医疗器械产品技术求编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）关求编写产品技术求
HBeAg抗HBe检测试剂产品性指标应包括：物理性状阴阳性参考品符合率精密度低检测限等申报试剂已适国家标准品参考品发布申请应产品技术求中提出检测求
办法规定类产品第三类体外诊断试剂申请应医疗器械产品技术求编写指导原求附录形式明确原材料生产工艺半成品求附录编制应符合相关编写规范求
（九）产品检验报告
根办法求首次申请注册第三类体外诊断试剂产品应具相应医疗器械检验资质承检范围医疗器械检验机构进行连续3生产批次样品产品检验产品检验报告应符合相应国家标准品参考品求
（十）产品说明书
说明书承载产品预期途样采集处理检验方法检验结果解释注意事项等重信息指导实验室工作员正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件产品说明书格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求进口体外诊断试剂中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书中相关技术容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明文献相关信息
结合体外诊断试剂说明书编写指导原求HBeAg抗HBe检测试剂说明书编写应重点关注容
1预期途
产品预期途描述应符合现行疾病诊疗规范防治指南专家识床试验入组病例应够覆盖产品适群申报产品存新预期途应充分床试验证作支持
2检验结果解释
结合品（质控品）样检测结果出现结果组合相应解释进行详述检验结果解释应阳性判断值研究结适床诊疗指南应项引相应检验结果解释应符合相关指南求
3检验方法局限性
说明书应产品检测局限性进行说明包括容：
31试剂检测结果应结合患者床症状相关医学检查结果进行综合分析单独作患者理
32合理样采集转运处理实验操作实验环境均导致假阴性假阳性结果
33申报产品应明确病程阶段样阳性率致
三参考文献
1体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）2014年7月30
2体外诊断试剂床试验技术指导原（国家食品药品监督理总局公告2014年第16号）2014年9月11日
3体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局公告2014年第17号）2014年9月11日
4 国家食品药品监督理总局关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监总局公告2014年第44号）2014年9月5日
5 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）实肝XVI脏病杂志第19卷第3期2016年5月：VXVI
6 徐道振病毒性肝炎床实践民卫生出版社2006
7 European Association for the Study of the Liver EASL 2017 clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection Journal of Hepatology 201767：370398
8 Norah A Terraultet al Update on PreventionDiagnosis and Treatment of Chronic Hepatitis B：AASLD 2018 Hepatitis B Guidance HEPATOLOGY201867（4）：15601599
9 FDA Review criteaia for assessment of Hepatitis B e antigen and antibody to Hepatitis B e antigen in vitro diagnostic devices 199112
四起草单位
国家药品监督理局医疗器械技术审评中心
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乙型肝炎病毒e抗原e抗体检测试剂注册
技术审查指导原
指导原旨指导注册申请乙型肝炎病毒e抗原e抗体检测试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门审评注册申报资料提供参考
指导原针乙型肝炎病毒e抗原e抗体检测试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审查员指导性文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行够满足法规求方法采应提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
（）背景简介
乙型肝炎病毒（hepatitis B virusHBV）属嗜肝DNA 病毒科乙型病毒性肝炎病原体HBV 血（安全注射等）母婴性接触传播HBV 感染呈世界性流行区HBV感染流行强度差异世界卫生组织报道全球约20亿感染HBV中24 亿慢性HBV感染者年约65万死HBV感染致肝功衰竭肝硬化肝细胞癌（HCC）
通免疫学方法检测HBV标志物床常HBV感染病原学诊断方法HBV具三抗原系统：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）乙型肝炎病毒表面抗体（抗HBs）乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）乙型肝炎病毒e抗体（抗HBe）乙型肝炎病毒核心抗体（抗HBc）抗HBcIgMHBV抗原抗体血清学标志物床关系复杂必须项标志物综合分析方助床诊疗
HBeAg病毒C基第起始密码子开始翻译产生包含Pre CC序列蛋白该蛋白细胞蛋白酶切N端19氨基酸C端34氨基酸成分泌e抗原HBeAg溶性蛋白质产生分泌入血患者症状出现约1周出现通常周消失HBV慢性感染者体持续存
血清HBeAgHBV复制疾病传染性相关HBV感染患者血清中存HBeAg病毒活跃复制指标HBsAg阳性群中HBeAg消失抗HBe出现血清学转换标志表示病毒复制活跃程度降床存病毒复制活跃患者血清中HBeAg阴性情况：HBV基组前C区1896位碱基终止密码变异导致HBeAg阴性
（二）指导原适范围
1指导原适利酶联免疫法化学发光法时间分辨免疫荧光法等免疫学方法源血清血浆等体样中HBeAg抗HBe进行体外检测床预期途：
11HBeAg适：急性慢性乙型肝炎病毒感染辅助诊断慢性乙型肝炎病毒感染者HBeAg阳性阴性群区分慢性乙型肝炎患者HBeAg 血清学转换判定该指标定量检测抗病毒疗效监测等
12抗HBe适：急性慢性乙型肝炎病毒感染辅助诊断慢性乙型肝炎患者HBeAg 血清学转换判定目前该标志物定量检测床意义尚明确
2指南适检测HBeAg抗HBe定性检测试剂关HBeAg定量检测参考指南
二注册申报资料求
（）综述资料
综述资料包括产品预期途产品描述关生物安全性说明关产品研究结果总结评价等容中预期途相关床适应症应重点描述申报产品床预期途包括适群适应症床环境产品描述应明确申报产品组成成分检测原理类产品国外批准市情况应着重预期途产品性等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间区综述资料撰写应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）相关求
（二）原材料研究资料
1原材料范围
体外诊断试剂产品原材料指影响检测反应灵敏度特异性生物活性物质指导原涉产品原材料：
11 HBeAg检测试剂：包抗HBe标记抗HBe反应体系中种信号放显示系统中涉生物活性物质试剂盒中包含定标液品（涉）质控品（涉）等
12抗HBe检测试剂：包抗HBe标记抗HBeHBeAg反应体系中种信号放显示系统中涉生物活性物质试剂盒中包含定标液品（涉）质控品（涉）等
2原材料筛选
申请应提供原材料筛选程相关研究资料原材料筛选程应科学合理实验设计完整实验程详实实验数统计分析程申请应够研究程确定产品原材料
21原材料外购应确定供应商名称供应商应原材料生产商供应商应固定意更换时抗原应明确抗原名称生物学源抗体明确抗体名称生物学源刺激免疫原名称源（天然重组）克隆号（单克隆抗体）等信息
22原材料申请制生产企业应明确原材料制备原理描述制备程抗原天然抗原应明确抗原制备选病毒毒株病毒培养抗原提取纯化抗原鉴定等方法相关参数重组抗原应写明目基选择源基克隆程（特定脱氧核糖核酸（DNA）分子体外处理重组连接转化宿细胞繁殖等实验程）抗原表达抗原纯化鉴定等方法相关参数针原材料抗体应明确免疫刺激原名称源克隆抗体应明确免疫动物品系抗体收集纯化程单克隆抗体应明确免疫动物品系杂交瘤细胞制备细胞培养抗体收集纯化程
3原材料质量控制标准
原材料质量控制标准生产企业原材料质量控制生产企业应质量控制标准原材料进行检验检验合格方生产申请应产品生产需求制定科学合理原材料质量控制标准制定标准程中建议遵循点：
31 原材料质量控制标准应包括相应实验方法原材料应达客观评价标准
32原材料质量控制标准应少包括原材料功性指标求功性指标功性实验指标体现原材料相应生物活性指标
33源生物源性原材料质量控制标准中应包含生物安全性指标
34涉标记原材料外购方提供已标记原材料原材料质量控制标准原材料身质量控制外应标记物特性针标记物制定相应质量控制标准
35质控品定标液品原材料质量控制标准分析物外应包含基质质量控制标准例基质中分析物浓度求阴阳性求生物安全性指标（适）质控品应明确赋值方法
指导原涉原材料常见质量控制指标见表1申请根产品生产质量控制需求针原材料制定合理控制标准申请需申报资料中提供原材料质量控制标准原材料进行质检资料原材料外购需提供原材料供应商出厂检测报告
表1原材料质量控制指标
序号
原材料类
质量控制指标
1
抗原
外观蛋白浓度纯度分子量功性实验等
2
抗体
外观蛋白浓度纯度分子量效价功性实验等
3
标记酶
酶纯度值（RZ值）功性实验
4企业参考品
申请应提交企业参考品原料选择制备阴阳性确认等详细研究资料
企业参考品基质建议申报产品适样类型致企业参考品应少包括：阳性参考品阴性参考品检测限参考品精密度参考品参考品设置建议参考国家参考品阳性参考品应着重考虑抗原浓度抗体滴度求阴性参考品考虑产品分析特异性（交叉反应）验证情况
（三）生产工艺反应体系研究资料
1生产工艺介绍流程图方式表示简说明生产工艺确定
2产品基反应原理介绍HBeAg检测试剂般采双抗体夹心法抗HBe检测试剂般竞争法
3申请应提供产品生产工艺确定研究资料：包工艺标记工艺（涉）显色（发光）系统等研究资料
4反应条件确定：申请应考虑反应时间反应温度洗涤次数等条件产品性影响通实验确定述条件佳组合涉申请应提供酶催化底物（发光变色）适条件研究
5体系中样品加样方式加样量确定：申请应考虑样品加样方式加样量产品检测结果影响通实验确定佳加样方式加样量样需采取稀释必方法进行处理方终检测申请应样稀释基质处理方法进行研究通实验确定终选择样稀释基质处理方法
6适机型反应条件果差异应分研究
（四）分析性评估资料
申请应提交产品性评价研究资料项分析性评价应包括具体研究目实验方法接受标准实验数统计方法等详细资料关分析性验证背景信息应申报资料中体现包括实验点适仪器试剂规格批号床样源等
分析性评价实验方法参考国际国关体外诊断试剂性评估指导原进行类产品性评估中样品（非特说明）参考述企业参考品制备求项性评价应符合求
1阴阳性参考品符合率
申请应考察申报产品检测企业阴阳性参考品符合情况阳性参考品重评估产品包容性阴性参考品旨评价试剂特异性企业参考品检测应符合参考品说明书求
2低检测限（分析灵敏度）
申报产品低检测限性评估资料应包含低检测限确定验证程
21选取少3份高浓度床样采床参考方法国家国际标准品检测靶物质浓度进行确定床样做系列倍稀释检测结果阳性率90～95（n≥20）稀释倍数作试剂盒低检测限
22申报产品检测企业低检测限参考品检测结果应满足相应求
3准确性
采份阴性阳性床样试验体外诊断试剂已市类产品等进行试验评价检测结果致性床样收集程中应考虑浓度患者感染病毒基型（国流行BCD型）
4精密度
企业应申报产品精密度指标标准差变异系数等评价标准作出合理求模拟样体现床样带变异素精密度评价中样应少包含精密度参考品干床样针类产品精密度评价包括求：
41影响检测精密度变量进行验证检测试剂身影响外应分析仪操作者实验点检测批次等素进行相关验证
42设定合理精密度评价周期例：期少20天检测天少2完成少2次完整检测批批间日日间操作者间精密度进行综合评价
43精密度评价床样均应少包含3水：界阳性样品中强阳性样品根产品特性设定适精密度求
5分析特异性
51交叉反应：
申请应针出现检测样中病原体进行交叉反应验证交叉反应验证样品乙型肝炎病毒相关标志物外评估 HBeAg检测试剂交叉反应样应量采灭活病原体培养物床相关病原体抗原阳性样评估抗HBe检测试剂交叉反应样应量采床相关病原体抗体阳性样病原体种类应包括类EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）类免疫缺陷病毒（HIV）乙型肝炎病毒（表面抗原抗体核心抗体）丙型肝炎病毒（HCV）等建议病毒感染医学决定水进行交叉反应验证申请应详细说明交叉反应样源病原体鉴定滴度确定方法结果等
52干扰物质
应根采集样类型针存干扰情况进行验证建议申请种干扰物质潜浓度条件（差条件）进行评价干扰物质选取应少包括：血红蛋白胆红素甘油三酯类风湿子身抗体常见治疗性药物等建议采弱阳性水样种干扰物质干扰影响进行检测
53
抗凝剂研究申请声称产品适样类型血浆血清建议申请采血清血浆源方式抗凝剂干扰进行研究研究应够覆盖声称抗凝剂种类
6钩状（HOOK）效应
须采份高浓度样进行梯度稀释低浓度高浓度开始检测梯度稀释液重复3～5份钩状效应进行合理验证该项研究样工构建样建议产品说明书明示钩状效应研究结果申请应产品反应原理选择否进行项研究
7血清学转换研究
果申报产品声称检测试剂适血清学转换检测应进行相应性研究采申报产品已市类产品时检测少五套充分确认乙型肝炎患者系列采集样采申报产品检测少五套商业化血清转换盘研究应显示出患者发生血清学转换程中HBeAg消失抗HBe出现趋势时申报产品检测结果应已市类产品检测结果致满足商业化血清转换盘求
（五）阳性判断值确定资料
类产品界值通常采定标液品检测结果特定计算公式出样检测结果通界值进行较判断检测结果阴阳性建议申请采受试者工作特征（ROC）曲线方式进行界值研究明确界值计算公式研究程中应选取适床样应包括确认标志物阳性样确认标志物阴性样研究需样量应满足统计学求
申报产品阳性判断值包含灰区应明确灰区确定提供相应支持性资料
阳性判断值设定申请应选取定数量阴阳性真实床样进行实验验证
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究前者包括实时稳定性（效期）开瓶稳定性等研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
申请应样稳定性进行研究包括冷藏冷冻两种条件效期验证合理温度范围间隔定时间段储存样进行性分析验证确认类型样稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果均应说明书储存条件效期样求两项中进行详细说明
（七）床试验
床试验开展方案制定报告撰写等均应符合相关法规体外诊断试剂床试验技术指导原求
1研究方法
该类产品床试验建议采观察性研究床试验采试验体外诊断试剂已市类产品（试剂）进行较研究评价两种方法检测结果致性评价指标通常包括阳性符合率阴性符合率等试剂预期途适群样类型检测方法学检测性等方面应试验体外诊断试剂具较性
申报产品该类产品现床预期途新床预期途（：定量检测产品治疗效果监测等）应采试验体外诊断试剂床参考标准进行较研究产品新预期途进行床评价床参考标准指现条件床获够确定受试者目标状态佳方法通常床实验室医学实践包括患者踪访等
申报产品性优已市类产品产品灵敏度显著高已市类产品试验体外诊断试剂床参考标准较研究试验体外诊断试剂境已市类产品较研究相结合产品床性进行综合评价支持预期途声称容
2受试者选择样收集
床试验方案中应根试验体外诊断试剂预期途目标群检测求等合理确定床试验受试者选择求样收集方法包括：受试者入组排标准样收集前瞻性回顾性设计等
根产品床验证目入组群应包含年龄段性群定数量孕妇入组群应包括急性慢性病毒性乙型肝炎患者时根床验证需入组病例应包括疾病进展期（：免疫耐受期免疫活动期等）患者申报产品声称适疾病监测床试验应入组符合求病例进行患者踪访研究
床试验中涉样类型应实际床检测中常样类型申报产品适样类型时包含血清血浆等样类型应针样类型进行源
建议床试验采前瞻性收集样进行研究时严格控制偏倚前提允许入组部分符合求留存样
3床试验机构数量求
该类产品床试验应少3家（含3家）符合求床试验机构开展申办者应根产品特点预期途综合区乙型肝炎病毒流行情况等素选择具代表性机构开展床试验包括受试群代表性等
4床评价指标
该类产品床评价指标包括试验体外诊断试剂已市类产品相阳性符合率阴性符合率等试验体外诊断试剂床参考方法进行研究床评价标准应包括床灵敏度床特异度等
5床试验样量估算
适样量保证申报产品床性准确评价必条件床试验样量应满足统计学求采适统计学方法进行估算床试验样量估算方法单组目标值法优效性试验样量估算等
HBeAg抗HBe检测试剂定性检测产品床试验采申报产品已市类产品进行试验设计采单组目标值法样量公式估算低样量样量估算程中评价指标床接受标准（P0）HBeAg抗HBe检测试剂床阴阳性符合率应95
申报产品性显著优已市类产品试验体外诊断试剂床参考标准较研究试验体外诊断试剂境已市类产品较研究相结合进行床研究采优效性试验样量估算方法估算样量
样量估算程中需考虑床试验中病例剔率般言病例剔率应高10
床试验样量需满足述统计学估算低样量求外应保证入组病例覆盖受试者种特征床试验研究更合理样量估算方式说明合理性采
6统计分析
床试验统计分析应床试验目致床试验目验证申报产品已市产品致性统计分析般2×2表形式总结两种分析方法检测结果计算阳性符合率阴性符合率总符合率Kappa值等指标信区间外应时进行假设检验评价两种分析方法致性
产品床试验采统计学模型进行统计分析优效性试验等应充分说明合理性
7伦理学求
床试验必须符合赫尔辛基宣言伦理学准必须获床试验机构伦理委员会意研究者应充分考虑床试验样获试验结果受试者风险性应提交伦理委员会审查意见
8质量控制
床试验开始前建议进行床试验预试验熟悉掌握相关试验方法操作仪器技术性等限度控制试验误差整试验程应处效质量控制限度保证试验数准确性重复性
9接受境外床试验数求
进口产品提交境外床试验资料作床评价资料时境外床试验资料满足接受医疗器械境外床试验数技术指导原求基础应少家床试验机构中国境检测病例数低总病例数13评价程应评估境外境群中HBV流行情况存差异
（八）产品技术求
申请应原材料质量生产工艺稳定前提根申请产品研制床评价等结果国家标准行业标准关文献医疗器械产品技术求编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）关求编写产品技术求
HBeAg抗HBe检测试剂产品性指标应包括：物理性状阴阳性参考品符合率精密度低检测限等申报试剂已适国家标准品参考品发布申请应产品技术求中提出检测求
办法规定类产品第三类体外诊断试剂申请应医疗器械产品技术求编写指导原求附录形式明确原材料生产工艺半成品求附录编制应符合相关编写规范求
（九）产品检验报告
根办法求首次申请注册第三类体外诊断试剂产品应具相应医疗器械检验资质承检范围医疗器械检验机构进行连续3生产批次样品产品检验产品检验报告应符合相应国家标准品参考品求
（十）产品说明书
说明书承载产品预期途样采集处理检验方法检验结果解释注意事项等重信息指导实验室工作员正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件产品说明书格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求进口体外诊断试剂中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书中相关技术容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明文献相关信息
结合体外诊断试剂说明书编写指导原求HBeAg抗HBe检测试剂说明书编写应重点关注容
1预期途
产品预期途描述应符合现行疾病诊疗规范防治指南专家识床试验入组病例应够覆盖产品适群申报产品存新预期途应充分床试验证作支持
2检验结果解释
结合品（质控品）样检测结果出现结果组合相应解释进行详述检验结果解释应阳性判断值研究结适床诊疗指南应项引相应检验结果解释应符合相关指南求
3检验方法局限性
说明书应产品检测局限性进行说明包括容：
31试剂检测结果应结合患者床症状相关医学检查结果进行综合分析单独作患者理
32合理样采集转运处理实验操作实验环境均导致假阴性假阳性结果
33申报产品应明确病程阶段样阳性率致
三参考文献
1体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）2014年7月30
2体外诊断试剂床试验技术指导原（国家食品药品监督理总局公告2014年第16号）2014年9月11日
3体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局公告2014年第17号）2014年9月11日
4 国家食品药品监督理总局关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监总局公告2014年第44号）2014年9月5日
5 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）实肝XVI脏病杂志第19卷第3期2016年5月：VXVI
6 徐道振病毒性肝炎床实践民卫生出版社2006
7 European Association for the Study of the Liver EASL 2017 clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection Journal of Hepatology 201767：370398
8 Norah A Terraultet al Update on PreventionDiagnosis and Treatment of Chronic Hepatitis B：AASLD 2018 Hepatitis B Guidance HEPATOLOGY201867（4）：15601599
9 FDA Review criteaia for assessment of Hepatitis B e antigen and antibody to Hepatitis B e antigen in vitro diagnostic devices 199112
四起草单位
国家药品监督理局医疗器械技术审评中心
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