附件6
C反应蛋白定量检测试剂盒
产品注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请C反应蛋白定量检测试剂盒注册申报资料准备撰写时技术审评部门注册申报资料技术审评提供参考
指导原C反应蛋白定量检测试剂盒般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原申请审查员指导性文件包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采需提供详细研究资料验证资料相关员应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
范围
C反应蛋白定量检测试剂盒指利免疫浊法化学发光法时间分辨法免疫荧光法等基抗原抗体反应原理免疫学方法全血血清血浆体液中C反应蛋白进行体外定量测定试剂
二注册申报资料求
（）综述资料
C反应蛋白（Creactive proteinCRP）肝细胞合成胎期产生非母体胎盘传递产生机理：机体受感染组织受损伤时巨噬细胞白细胞等激活产生白细胞介素6(IL 6)白细胞介素1（IL1）肿瘤坏死子TNFa等细胞子介导物细胞子介导物达肝脏刺激肝细胞皮细胞合成 CRP结构CRP含5肽链亚单位非价结合盘形聚体分子量115万～14万CRP种典型急性时相蛋白
常规CRP测定包括定性半定量定量分析评价感染组织损伤炎症性疾病常规CRP测定参考值通常认床含量高10毫克升健康群血液中CRP水低5毫克升种条件急性炎症4～8时CRP值达约20500毫克升常规CRP作急性炎症评估指标红细胞沉降率（ESR）白细胞计数更敏感更
超敏C反应蛋白线性范围低端低常规CRP种较低范围扩适应症C反应蛋白非特异性必须结合床症状综合评估作特定疾病疾病风险确诊
图1 超敏CRP常规CRP区
超敏C反应蛋白常见途作心血疾病风险识辅助手段配合传统急性冠脉综合征床诊断作冠状动脉疾病急性冠脉综合征复发预警指示物
图2超敏CRP床意义
表1 种CRP区性求
常规CRP
超敏CRP
途
感染组织损伤炎症性疾病评价提供炎症性疾病诊断治疗监控信息
区分低水炎症状态灵敏指标 血清hsCRP 水动脉粥样硬化急性脑梗死( ACI) 等心脑血疾病发生严重程度预密切相关
参考值范围
参考值范围 约10mg L
健康群：≤ 5mg L
急性范围 20500 mgL
参考值范围 1mgL
推荐线性范围
≥ 5mgL限
< 10 mgL ≤ 100mgL
灵敏度
明确线性范围低端性
确定定量限（功灵敏度）
综述资料包括产品预期途产品描述关生物安全性说明研究结果总结评价类产品市情况介绍等容中类产品市情况介绍部分应着重方法学床应情况性指标等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间异应符合体外诊断试剂注册理办法（试行）（简称办法）体外诊断试剂注册申报资料基求（国食药监械〔2007〕609号）相关求
（二）产品说明书
说明书承载产品预期途标采集处理实验方法检测结果解释注意事项等重信息指导实验室工作员正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件产品说明书格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原求境外试剂中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明文献相关信息
结合体外诊断试剂说明书编写指导原求面C反应蛋白定量检测试剂盒说明书重点容进行详细说明指导注册申报员更合理完成说明书编制
1预期途
C反应蛋白定量检测试剂盒体外定量检测血清血浆全血体液中C反应蛋白浓度适样类型应结合实际床研究情况进行确认
注1： CRP值非特异性作特定疾病疾病风险检测指标建议CRP具体床诊断意义列入预期途
注2：C反应蛋白包括常规C反应蛋白（CRP）超敏CRP（hsCRP）具体根床试验核定
2组成成份
（1）说明试剂包含组分名称数量例浓度等信息
（2）试剂中包含该项检测必须组分申请应列出相关试剂耗材名称货号相关信息
（3）试剂盒中包含质控品校准品耗材应说明验证推荐配合商品化质控品校准品耗材制造商产品名称产品货号等详细信息包含校准品质控品应说明组成成分生物学源校准品应注明定值溯源性质控品应合适检测范围
3储存条件效期
试剂效期稳定性开封稳定性运输稳定性等信息作详细介绍开封未产品允许暴露空气中温度湿度效期等条件予明确
4样求 重点明确容：
（1）样采集：采集时间点否受床症状药情况等素影响具体采集部位类型详述具体操作方法列出相关操作指南文件指导者（够出具体图示）量减少样采集处理实验造成影响
（2）样处理保存：样保存条件期限（短期长期）运输条件等冷藏冷冻样检测前否须恢复室温冻融次数限制
（3）样稀释倍数
5适机型适仪器型号提供仪器关重信息指导户操作
6检验方法 详细说明实验操作步骤包括：
（1）实验条件：实验环境温度湿度等注意事项检验试剂样复温等求
（2）试剂方法（手工半动全动）注意事项
（3）详述测样品预处理方法步骤注意事项
（4）明确样检测加样量观察时间
7参考值（参考范围）
应注明常样类型正常参考值（范围）简单介绍设定该参考值（范围）选健康群区域特征建议注明字样理种性年龄等差异建议实验室建立参考值（范围）
8检验结果解释
结合质控品出现结果进行合理解释试剂检测结果仅供床参考患者床诊治应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑存检测灰区应灰区结果处理方式详述明确存数值升高素数值降低素明确说明种条件需进行重复检测重复检测时测样采取优化条件等进行详述
9检验方法局限性
（1）干扰物质HOOK效应检测结果影响
（2）操作时必须严格操作规程精心操作正确结果操作程序作修改影响结果
（3）关假阴性结果性分析
某未知成分屏蔽抗原决定簇法抗体结合C反应蛋白抗原着样放置时间延长外界温度升逐渐降解法抗体识合理样采集转运处理样中测物质浓度低等均导致假阴性结果
10产品性指标 详述性指标：
注1：C反应蛋白目前尚国家参考品选国际约定行业参考品企业部参考品国家参考品建立采国家参考品
注2：线性范围分析灵敏度等低求见表1
（1）准确度：
a)检测线性范围浓度点C反应蛋白参考物质（国际约定行业参考品企业部参考品）检测浓度＜3mgL时结果误差±20检测浓度＞3mgL时结果误差应±15（建议相偏差）
注1：低低国家卫生计生部门质控允许范围
注2：推荐检测范围高中低浓度样选样测试中低值样推荐hsCRP 1mgL左右CRP 10mgL左右
b)回收：已知浓度C反应蛋白加入血液基质体液成份中回收率（85～115）范围
c）：已市试剂盒参考方法进行试验结果应满足相应求
（2）线性范围：确立线性范围少应取5点（包括限中限限）次应重复测定三次计算出直线方程ya+bx相关系数r值≥0990
（3）分析灵敏度检测限（空白限）：
a）分析灵敏度：说明试剂分析灵敏度高某浓度水简单介绍确定方法功灵敏度研究注明
b）检出限：零浓度校准品样稀释液作样进行检测重复测定20次出20次测量结果计算均值（M）标准差（SD）出M+2SD根零浓度校准品相邻校准品间浓度结果进行两点回拟合出次方程M+2SD结果代入述方程中求出应浓度值低检出限
（4）重复性：批次检测试剂检测范围某浓度C反应蛋白样进行重复检测10次计算10次测量结果均值（M）标准差（SD）根公式CVSDM×100出变异系数变异系数CV（）≤15
注：推荐检测范围高中低浓度样选样测试中低值样推荐hsCRP 1mgL左右CRP 10mgL左右
（5）批间差：三批次检测试剂检测范围某浓度C反应蛋白样重复检测10次计算30次测量结果均值（M）标准差（SD）根公式CVSDM×100出变异系数变异系数CV（）值应≤20
注：推荐检测范围高中低浓度样选样测试中低值样推荐hsCRP 1mgL左右CRP 10mgL左右
（6）校准品溯源性
申请应根GBT214152008提供校准品源赋值程相应指标确定度等容
（7）质控品性求（）
a)定值质控品测量准确度
应少出种校准品校准测量程序测定该定值质控品试验方法
b)均性
通常取批号定数量包装单元校准品质控品包装单元测试1次面公式计算测试结果均值（）标准差S1述校准品质控品中1包装单元连续测试相次数计算测试结果均值（）标准差S2列公式计算瓶间重复性CV参数瓶间重复性结果均应符合求装量够完成瓶间差检测进行批精密度检测
公式 1
公式 2
公式 3
公式 4
S1式中：
均值
S标准差
n测量次数
xi指定参数第i 次测量值
（八）生物安全性（适）
校准品质控品含源性成分国家批检合格三种体外诊断试剂盒该试剂盒校准品质控分进行检测：a)类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂盒b)丙型肝炎病毒抗体诊断试剂盒c)乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒HIV抗体HCV抗体HBsAg应阴性
11注意事项应少包括容：
（1）关源组分（）警告：试剂质控品含源物质组分已通HBsAgHIV12AbHCVAb等项目检测截目前没项检测确保绝安全应组分作潜传染源
（2）建议实验室环境求温度湿度电磁环境等
（3）采集样求建议新鲜血液建议高脂乳糜样黄疸高类风湿子样勿溶血样明确样处理办法
（4）样反应废弃物视传染源进行处理
（5）关C反应蛋白定量检测试剂盒注意事项
（三）拟定产品标准编制说明
拟定产品标准应符合体外诊断试剂注册理办法体外诊断试剂注册申报资料基求相关规定外国产试剂应参考中国生物制品规程（2000年版）拟申报产品原材料生产工艺半成品检定校准品制备溯源程质控品制备赋值程等容作附录附标准正文正文产品分类项中引出该附录容
作定量检测试剂盒C反应蛋白产品注册检测应包括性指标：外观检查物理检查准确度线性范围分析灵敏度检出限（空白限）精密度（批间重复性）校准品溯源性质控品测量准确度均性生物安全性（适）等果拟申报试剂已相应专国家行业标准相应方法学通标准求发布企业标准求低述标准求
（四）注册检验
根体外诊断试剂注册理办法（试行）求首次申请注册第二类产品应该国家食品药品监督理局认具相应承检范围医疗器械检测机构进行注册检测C反应蛋白目前尚国家标准品申请应建立参考品体系提供相应部参考品
（五）原材料研究资料
1．试剂盒抗体制备筛选纯化鉴定等详细试验资料抗体申请制应详述抗体名称生物学源申请该抗体技术指标求（外观纯度蛋白浓度效价等）确定该抗体作原材料抗体申请外购应详述抗体名称生物学源外购方名称提交外购方出具抗体性指标检验证书详述申请该抗体技术指标求申请确定该抗体作原材料
2．原辅料选择验证资料包板反应缓液等申请应详述原辅料技术指标求确定该原辅料作原辅料外购应详述原辅料外购方名称提交外购方出具原辅料性指标检验证书
3．企业部参考品原料选择制备定值程试验资料
（六）生产工艺反应体系研究资料
1生产工艺介绍流程图方式表示简说明生产工艺确定
2产品反应原理介绍
3抗体包致敏工艺研究：申请应考虑包液量浓度时间温度等指标产品性影响通试验确定述指标佳组合
4实验体系反应条件确定：申请考虑反应时间反应温度pH值等条件产品性影响通试验确定述条件佳组合
5体系中样品加样方式加样量确定：申请应考虑样品加样方式加样量产品检测结果影响通实验确定佳加样方式加样量样需采取稀释必方法进行处理方终检测申请应样稀释物质处理方法进行研究通试验确定终选择样稀释物质处理方法确定反应需物质量（标准品酶标物底物等）研究资料固相载体显色(发光)系统酶作底物等介绍
6适机型反应条件果差异应分详述
（七）分析性评估资料
企业应提交原厂产品研制阶段试剂盒进行性验证研究资料包括具体研究方法实验数质控标准统计分析等详细资料C反应蛋白定量检测试剂盒建议少选择3批产品分析性进行研究：分析灵敏度准确度特异性线性范围精密度（批间批）等指标具体研究方法建议参考相关指导原
适机型产品应提供产品说明书适机型项中列型号仪器性评估资料
1 准确度
（1）企业部参考品研究
已溯源企业部定值参考品进行验证重点观察检测结果偏差情况
（2）回收试验
评估定量检测方法准确测定加入纯分析物力结果回收率表示通常样进行2～3次回收试验取均值均回收率
回收试验注意事项：
①加入标准液体积般应样体积10
②量加入标准液样中测物浓度接医学决定水
③标准物浓度应该足够高浓度回收样
④注意基质效应量采床测样接基质
（3）方法学
采参考方法国国际普遍认质量较已市类试剂作参方法拟申报试剂时检测批病样品测定结果间差异解拟申报试剂参方法间偏倚偏倚允许误差范围说明两检测系统病标测定结果基相符份床样医学解释拟申报试剂参方法相会产生差异结果
实施方法学前应分拟申报试剂参试剂进行初步评估确认两者分符合相关质量标准方进行试验方法学时应注意质量控制样类型浓度分布范围结果进行合理统计学分析
注：C反应蛋白目前尚国家参考品国家参考品建立优先采（1）方法产品建议采方法(2)衡量准确度
2分析灵敏度
分析灵敏度确定常批号试剂零浓度校准品（样品稀释液）进行少20次重复检测空白均值加两倍标准差报告方法检测限（+2SD）
3 线性范围
建立试剂线性范围样基质应床实际检测样相似理想样分析物浓度接预期测定限混合血清应充分考虑倍稀释样基质影响建立种定量测定方法线性范围时需预期测定范围选择7～11浓度水例预期测定范围加宽130范围选择更浓度水然实验结果逐渐减少数点直表现出线性关系发现宽线性范围
4 精密度
测量精密度评估应少包括两浓度水样进行两浓度包括医学决策点附数报告范围限附浓度值通常选该检测指标正常参考值（范围）附异常高值样两浓度选高值样品致CV偏选接低检出限样品致CV偏hsCRP中水应处美国心脏协会美国疾病预防控制中心（AHACDC）出低风险类床节值（10mgL）CV应≤10中间水应处检测范围中点第三水应处检测限附
5 分析特异性
(1)交叉反应：易产生交叉反应抗原抗体等验证情况
(2)干扰物质：样中常见干扰物质检测结果影响高脂黄疸类风湿子等干扰子研究（结果应量化表示禁轻度严重模糊表述）
(3)药物影响：常见相关治疗药物检测结果影响
6钩状（Hook）效应（）：说明会产生Hook效应浓度限相关研究需稀释应注明稀释液求佳稀释例
（八）参考值（参考范围）确定资料
参考值（范围）确定采样源确定方法详细试验资料建议参考CLSINCCLS C28A2
（九）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究前者包括实时稳定性（效期）运输稳定性开瓶稳定性冻融次数限制等研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果均应说明书储存条件效期样求两项中进行详细说明
（十）床试验资料
1研究方法
选择境已批准市床普遍认质量较类产品作参试剂采拟申报产品（称考核试剂）进行试验研究证明品已市产品等效优已市产品建议企业量选择方法学相线性范围精密度等性接类试剂作参试剂
2床研究单位选择
（1）第二类产品申请应选定少2家（含2家）省级卫生医疗机构开展床试验
（2）床研究单位应力提供床评价需类样实验操作员足够时间熟悉检测系统环节（仪器试剂质控操作程序等）熟悉评价方案整实验中考核试剂参试剂应处效质量控制定期仪器进行校准限度保证试验数准确性重复性
（3）床单位应批考核试剂进行床试验便数进行科学客观统计分析
3床试验方案
床试验实施前研究员应流行病学统计学床医学检验医学等方面考虑设计科学合理床研究方案床研究机构方案设置应基致保证整床试验程中遵循预定方案实施意改动整试验程应床研究机构实验室实验室技术员操作完成申报单位技术员进行必技术指导外意干涉实验进程尤数收集程
试验方案中应确定严格病例纳入排标准已入选病例排出床研究应记录案明确说明原试验操作程中判定试验结果时应采盲法样机分配保证试验结果客观性新试剂动态监测研究应方案中明确前两次浓度变化床意义标准床试验中涉样类型应产品说明书致种样类型例数选择应符合基统计学求研究单位选参试剂机型应致便进行合理统计学分析
4床病例选择
(1)床试验样量确定：申请床研究者应根产品床目该改产品相关疾病床发生率确定床研究样量符合指导原关低样求前提应符合统计学求
①床研究总样数少200例
②应考虑样量分布样量选择应符合统计学相关指导原求
③样浓度应覆盖考核试剂检测范围均匀分布30样测定值处参考区间外测量范围
外建议床试验中选择部分含干扰物质标进行研究包括高脂溶血黄疸样类风湿子阳性样易存急性炎症时相子时升高患者标床角度验证试剂特异性
5统计学分析
床试验结果统计应选择合适统计方法相关分析线性回受试者工作特征（ROC）曲线分析等实验等效性研究常考核试剂参试剂两组检测结果相关线性回分析应重点观察相关系数（r值）判定系数（R2）回拟合方程（斜率y轴截距）等指标结合床试验数正偏态分布情况建议统计学负责选择合理统计学方法进行分析统计分析应证明两种方法检测结果明显统计学差异床研究方案中应明确统计检验假设评价考核试剂参试剂否等效标准
6结果差异样验证
数收集程中两种试剂检测结果明显差异样应采床普遍认质量较第三种类试剂进行验证试验时结合患者床病情差异原结果进行分析
7床试验总结报告撰写
根体外诊断试剂床研究技术指导原求床试验报告应该试验整体设计关键点予清晰完整阐述应该整床试验实施程结果分析结等进行条理分明描述应包括必基础数统计分析方法建议床总结报告中容进行详述
（1）床试验总体设计方案描述
①床试验整体理情况床研究单位选择床研究员简介等基情况介绍
②病例纳入排标准年龄段群预期选择例数标准
③样类型样收集处理保存等
④统计学方法统计软件评价统计结果标准
（2）具体床试验情况
①考核试剂参试剂名称批号效期机型等信息
②研究单位病例数病种分布情况进行总合建议列表图示方式出具体例数百分
③质量控制试验员培训仪器日常维护仪器校准质控品运行情况检测精密度质控品回收（测量值）抽查结果评估
④具体试验程样检测数收集样长期保存结果致样校验等
（3）统计学分析
①数预处理差异数重新检测第三方验证否纳入终数统计异常值缺失值处理研究程中否涉方案修改
②定量值相关性致性分析
回分析验证两种试剂结果相关性ya+bxR2形式出回分析拟合方程中：y考核试剂结果x参试剂结果b方程斜率ay轴截距R2判定系数时应出b95（99）置信区间定量值结果应明显统计学差异
（4）讨结
总体结果进行总结性描述简分析试验结果次床研究特说明出床试验结
三名词解释
1分析特异性（Analytical Specificity）：测量程序测量测量物力分析特异性描述检测程序样中物质存时测量测量物力通常评估潜干扰物清单描述出特定医学相关浓度值水分析干扰程度
注：潜干扰物包括干扰物交叉反应物
2精密度（Precision）：规定条件相互独立测试结果间致程度精密度程度统计学方法测量精密度数字形式表示标准差（SD）变异系数（CV）
四参考文献
1体外诊断试剂注册理办法（试行）（国食药监械〔2007〕229号）
2体外诊断试剂床研究技术指导原（国食药监械〔2007〕240号）
3体外诊断试剂说明书编写指导原（国食药监械〔2007〕240 号）
4冯仁丰床检验质量理技术基础第二版海科学技术文献出版社2007年4月
5 Review Criteria for Assessment of CReactive Protein (CRP) High Sensitivity CReactive Protein (hsCRP) and Cardiac CReactive Protein (cCRP) AssaysFDA
6 How to Define and Determine Reference Intervals in the Clinical Laboratory Approved Guideline Second Edition 2000
CLSINCCLS C28A2
C反应蛋白定量检测试剂盒
产品注册技术审查指导原编制说明
编写原
（）指导原编写目指导规范C反应蛋白定量检测试剂盒产品注册申报程中审查员注册材料技术审评
（二）指导原旨初次接触该类产品注册审查员产品机理结构性预期途等方面解时技术审查员产品注册技术审评时握基尺度产品安全性效性作出系统评价
二编写
（）医疗器械监督理条例
（二）体外诊断试剂注册理办法（试行）（国食药监械〔2007〕229号）
（三）体外诊断试剂床研究技术指导原（国食药监械〔2007〕240号）
（四）体外诊断试剂说明书编写指导原（国食药监械〔2007〕240号）
（五）中国生物制品规程
（六）国家食品药品监督理部门发布规范性文件
（七）现行国家标准行业标准
三指导原中部分容编写考虑
（）产品技术指标制定参考相关国家标准行业标准GBT 261242011床化学体外诊断试剂（盒）YYT 11832010 酶联免疫吸附法试剂（盒）
（二）提高指导原通性编写中明确指导原包含免疫浊法化学发光法时间分辨法免疫荧光法等基抗原抗体反应原理免疫学方法种方法国家标准行业标准标准性求致果拟申报试剂已相应专国家行业标准相应方法学通标准求发布企业标准求低述标准求
（三）指导原参考美国食品药品理局相关求心脏CRP部分考虑国已合超敏CRP指导原未保留时国某公司申请全程CRP床没相应称谓未保留
四编写成员
指导原编写成员广东省医疗器械注册技术审评员行政审批员广东省医疗器械质量监督检验中心检验员床专家相关企业技术员组成充分利方面信息资源综合考虑指导原中方面容量保证指导原正确全面实
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C反应蛋白定量检测试剂盒
产品注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请C反应蛋白定量检测试剂盒注册申报资料准备撰写时技术审评部门注册申报资料技术审评提供参考
指导原C反应蛋白定量检测试剂盒般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原申请审查员指导性文件包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采需提供详细研究资料验证资料相关员应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
范围
C反应蛋白定量检测试剂盒指利免疫浊法化学发光法时间分辨法免疫荧光法等基抗原抗体反应原理免疫学方法全血血清血浆体液中C反应蛋白进行体外定量测定试剂
二注册申报资料求
（）综述资料
C反应蛋白（Creactive proteinCRP）肝细胞合成胎期产生非母体胎盘传递产生机理：机体受感染组织受损伤时巨噬细胞白细胞等激活产生白细胞介素6(IL 6)白细胞介素1（IL1）肿瘤坏死子TNFa等细胞子介导物细胞子介导物达肝脏刺激肝细胞皮细胞合成 CRP结构CRP含5肽链亚单位非价结合盘形聚体分子量115万～14万CRP种典型急性时相蛋白
常规CRP测定包括定性半定量定量分析评价感染组织损伤炎症性疾病常规CRP测定参考值通常认床含量高10毫克升健康群血液中CRP水低5毫克升种条件急性炎症4～8时CRP值达约20500毫克升常规CRP作急性炎症评估指标红细胞沉降率（ESR）白细胞计数更敏感更
超敏C反应蛋白线性范围低端低常规CRP种较低范围扩适应症C反应蛋白非特异性必须结合床症状综合评估作特定疾病疾病风险确诊
图1 超敏CRP常规CRP区
超敏C反应蛋白常见途作心血疾病风险识辅助手段配合传统急性冠脉综合征床诊断作冠状动脉疾病急性冠脉综合征复发预警指示物
图2超敏CRP床意义
表1 种CRP区性求
常规CRP
超敏CRP
途
感染组织损伤炎症性疾病评价提供炎症性疾病诊断治疗监控信息
区分低水炎症状态灵敏指标 血清hsCRP 水动脉粥样硬化急性脑梗死( ACI) 等心脑血疾病发生严重程度预密切相关
参考值范围
参考值范围 约10mg L
健康群：≤ 5mg L
急性范围 20500 mgL
参考值范围 1mgL
推荐线性范围
≥ 5mgL限
< 10 mgL ≤ 100mgL
灵敏度
明确线性范围低端性
确定定量限（功灵敏度）
综述资料包括产品预期途产品描述关生物安全性说明研究结果总结评价类产品市情况介绍等容中类产品市情况介绍部分应着重方法学床应情况性指标等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间异应符合体外诊断试剂注册理办法（试行）（简称办法）体外诊断试剂注册申报资料基求（国食药监械〔2007〕609号）相关求
（二）产品说明书
说明书承载产品预期途标采集处理实验方法检测结果解释注意事项等重信息指导实验室工作员正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件产品说明书格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原求境外试剂中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明文献相关信息
结合体外诊断试剂说明书编写指导原求面C反应蛋白定量检测试剂盒说明书重点容进行详细说明指导注册申报员更合理完成说明书编制
1预期途
C反应蛋白定量检测试剂盒体外定量检测血清血浆全血体液中C反应蛋白浓度适样类型应结合实际床研究情况进行确认
注1： CRP值非特异性作特定疾病疾病风险检测指标建议CRP具体床诊断意义列入预期途
注2：C反应蛋白包括常规C反应蛋白（CRP）超敏CRP（hsCRP）具体根床试验核定
2组成成份
（1）说明试剂包含组分名称数量例浓度等信息
（2）试剂中包含该项检测必须组分申请应列出相关试剂耗材名称货号相关信息
（3）试剂盒中包含质控品校准品耗材应说明验证推荐配合商品化质控品校准品耗材制造商产品名称产品货号等详细信息包含校准品质控品应说明组成成分生物学源校准品应注明定值溯源性质控品应合适检测范围
3储存条件效期
试剂效期稳定性开封稳定性运输稳定性等信息作详细介绍开封未产品允许暴露空气中温度湿度效期等条件予明确
4样求 重点明确容：
（1）样采集：采集时间点否受床症状药情况等素影响具体采集部位类型详述具体操作方法列出相关操作指南文件指导者（够出具体图示）量减少样采集处理实验造成影响
（2）样处理保存：样保存条件期限（短期长期）运输条件等冷藏冷冻样检测前否须恢复室温冻融次数限制
（3）样稀释倍数
5适机型适仪器型号提供仪器关重信息指导户操作
6检验方法 详细说明实验操作步骤包括：
（1）实验条件：实验环境温度湿度等注意事项检验试剂样复温等求
（2）试剂方法（手工半动全动）注意事项
（3）详述测样品预处理方法步骤注意事项
（4）明确样检测加样量观察时间
7参考值（参考范围）
应注明常样类型正常参考值（范围）简单介绍设定该参考值（范围）选健康群区域特征建议注明字样理种性年龄等差异建议实验室建立参考值（范围）
8检验结果解释
结合质控品出现结果进行合理解释试剂检测结果仅供床参考患者床诊治应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑存检测灰区应灰区结果处理方式详述明确存数值升高素数值降低素明确说明种条件需进行重复检测重复检测时测样采取优化条件等进行详述
9检验方法局限性
（1）干扰物质HOOK效应检测结果影响
（2）操作时必须严格操作规程精心操作正确结果操作程序作修改影响结果
（3）关假阴性结果性分析
某未知成分屏蔽抗原决定簇法抗体结合C反应蛋白抗原着样放置时间延长外界温度升逐渐降解法抗体识合理样采集转运处理样中测物质浓度低等均导致假阴性结果
10产品性指标 详述性指标：
注1：C反应蛋白目前尚国家参考品选国际约定行业参考品企业部参考品国家参考品建立采国家参考品
注2：线性范围分析灵敏度等低求见表1
（1）准确度：
a)检测线性范围浓度点C反应蛋白参考物质（国际约定行业参考品企业部参考品）检测浓度＜3mgL时结果误差±20检测浓度＞3mgL时结果误差应±15（建议相偏差）
注1：低低国家卫生计生部门质控允许范围
注2：推荐检测范围高中低浓度样选样测试中低值样推荐hsCRP 1mgL左右CRP 10mgL左右
b)回收：已知浓度C反应蛋白加入血液基质体液成份中回收率（85～115）范围
c）：已市试剂盒参考方法进行试验结果应满足相应求
（2）线性范围：确立线性范围少应取5点（包括限中限限）次应重复测定三次计算出直线方程ya+bx相关系数r值≥0990
（3）分析灵敏度检测限（空白限）：
a）分析灵敏度：说明试剂分析灵敏度高某浓度水简单介绍确定方法功灵敏度研究注明
b）检出限：零浓度校准品样稀释液作样进行检测重复测定20次出20次测量结果计算均值（M）标准差（SD）出M+2SD根零浓度校准品相邻校准品间浓度结果进行两点回拟合出次方程M+2SD结果代入述方程中求出应浓度值低检出限
（4）重复性：批次检测试剂检测范围某浓度C反应蛋白样进行重复检测10次计算10次测量结果均值（M）标准差（SD）根公式CVSDM×100出变异系数变异系数CV（）≤15
注：推荐检测范围高中低浓度样选样测试中低值样推荐hsCRP 1mgL左右CRP 10mgL左右
（5）批间差：三批次检测试剂检测范围某浓度C反应蛋白样重复检测10次计算30次测量结果均值（M）标准差（SD）根公式CVSDM×100出变异系数变异系数CV（）值应≤20
注：推荐检测范围高中低浓度样选样测试中低值样推荐hsCRP 1mgL左右CRP 10mgL左右
（6）校准品溯源性
申请应根GBT214152008提供校准品源赋值程相应指标确定度等容
（7）质控品性求（）
a)定值质控品测量准确度
应少出种校准品校准测量程序测定该定值质控品试验方法
b)均性
通常取批号定数量包装单元校准品质控品包装单元测试1次面公式计算测试结果均值（）标准差S1述校准品质控品中1包装单元连续测试相次数计算测试结果均值（）标准差S2列公式计算瓶间重复性CV参数瓶间重复性结果均应符合求装量够完成瓶间差检测进行批精密度检测
公式 1
公式 2
公式 3
公式 4
S1
均值
S标准差
n测量次数
xi指定参数第i 次测量值
（八）生物安全性（适）
校准品质控品含源性成分国家批检合格三种体外诊断试剂盒该试剂盒校准品质控分进行检测：a)类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂盒b)丙型肝炎病毒抗体诊断试剂盒c)乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒HIV抗体HCV抗体HBsAg应阴性
11注意事项应少包括容：
（1）关源组分（）警告：试剂质控品含源物质组分已通HBsAgHIV12AbHCVAb等项目检测截目前没项检测确保绝安全应组分作潜传染源
（2）建议实验室环境求温度湿度电磁环境等
（3）采集样求建议新鲜血液建议高脂乳糜样黄疸高类风湿子样勿溶血样明确样处理办法
（4）样反应废弃物视传染源进行处理
（5）关C反应蛋白定量检测试剂盒注意事项
（三）拟定产品标准编制说明
拟定产品标准应符合体外诊断试剂注册理办法体外诊断试剂注册申报资料基求相关规定外国产试剂应参考中国生物制品规程（2000年版）拟申报产品原材料生产工艺半成品检定校准品制备溯源程质控品制备赋值程等容作附录附标准正文正文产品分类项中引出该附录容
作定量检测试剂盒C反应蛋白产品注册检测应包括性指标：外观检查物理检查准确度线性范围分析灵敏度检出限（空白限）精密度（批间重复性）校准品溯源性质控品测量准确度均性生物安全性（适）等果拟申报试剂已相应专国家行业标准相应方法学通标准求发布企业标准求低述标准求
（四）注册检验
根体外诊断试剂注册理办法（试行）求首次申请注册第二类产品应该国家食品药品监督理局认具相应承检范围医疗器械检测机构进行注册检测C反应蛋白目前尚国家标准品申请应建立参考品体系提供相应部参考品
（五）原材料研究资料
1．试剂盒抗体制备筛选纯化鉴定等详细试验资料抗体申请制应详述抗体名称生物学源申请该抗体技术指标求（外观纯度蛋白浓度效价等）确定该抗体作原材料抗体申请外购应详述抗体名称生物学源外购方名称提交外购方出具抗体性指标检验证书详述申请该抗体技术指标求申请确定该抗体作原材料
2．原辅料选择验证资料包板反应缓液等申请应详述原辅料技术指标求确定该原辅料作原辅料外购应详述原辅料外购方名称提交外购方出具原辅料性指标检验证书
3．企业部参考品原料选择制备定值程试验资料
（六）生产工艺反应体系研究资料
1生产工艺介绍流程图方式表示简说明生产工艺确定
2产品反应原理介绍
3抗体包致敏工艺研究：申请应考虑包液量浓度时间温度等指标产品性影响通试验确定述指标佳组合
4实验体系反应条件确定：申请考虑反应时间反应温度pH值等条件产品性影响通试验确定述条件佳组合
5体系中样品加样方式加样量确定：申请应考虑样品加样方式加样量产品检测结果影响通实验确定佳加样方式加样量样需采取稀释必方法进行处理方终检测申请应样稀释物质处理方法进行研究通试验确定终选择样稀释物质处理方法确定反应需物质量（标准品酶标物底物等）研究资料固相载体显色(发光)系统酶作底物等介绍
6适机型反应条件果差异应分详述
（七）分析性评估资料
企业应提交原厂产品研制阶段试剂盒进行性验证研究资料包括具体研究方法实验数质控标准统计分析等详细资料C反应蛋白定量检测试剂盒建议少选择3批产品分析性进行研究：分析灵敏度准确度特异性线性范围精密度（批间批）等指标具体研究方法建议参考相关指导原
适机型产品应提供产品说明书适机型项中列型号仪器性评估资料
1 准确度
（1）企业部参考品研究
已溯源企业部定值参考品进行验证重点观察检测结果偏差情况
（2）回收试验
评估定量检测方法准确测定加入纯分析物力结果回收率表示通常样进行2～3次回收试验取均值均回收率
回收试验注意事项：
①加入标准液体积般应样体积10
②量加入标准液样中测物浓度接医学决定水
③标准物浓度应该足够高浓度回收样
④注意基质效应量采床测样接基质
（3）方法学
采参考方法国国际普遍认质量较已市类试剂作参方法拟申报试剂时检测批病样品测定结果间差异解拟申报试剂参方法间偏倚偏倚允许误差范围说明两检测系统病标测定结果基相符份床样医学解释拟申报试剂参方法相会产生差异结果
实施方法学前应分拟申报试剂参试剂进行初步评估确认两者分符合相关质量标准方进行试验方法学时应注意质量控制样类型浓度分布范围结果进行合理统计学分析
注：C反应蛋白目前尚国家参考品国家参考品建立优先采（1）方法产品建议采方法(2)衡量准确度
2分析灵敏度
分析灵敏度确定常批号试剂零浓度校准品（样品稀释液）进行少20次重复检测空白均值加两倍标准差报告方法检测限（+2SD）
3 线性范围
建立试剂线性范围样基质应床实际检测样相似理想样分析物浓度接预期测定限混合血清应充分考虑倍稀释样基质影响建立种定量测定方法线性范围时需预期测定范围选择7～11浓度水例预期测定范围加宽130范围选择更浓度水然实验结果逐渐减少数点直表现出线性关系发现宽线性范围
4 精密度
测量精密度评估应少包括两浓度水样进行两浓度包括医学决策点附数报告范围限附浓度值通常选该检测指标正常参考值（范围）附异常高值样两浓度选高值样品致CV偏选接低检出限样品致CV偏hsCRP中水应处美国心脏协会美国疾病预防控制中心（AHACDC）出低风险类床节值（10mgL）CV应≤10中间水应处检测范围中点第三水应处检测限附
5 分析特异性
(1)交叉反应：易产生交叉反应抗原抗体等验证情况
(2)干扰物质：样中常见干扰物质检测结果影响高脂黄疸类风湿子等干扰子研究（结果应量化表示禁轻度严重模糊表述）
(3)药物影响：常见相关治疗药物检测结果影响
6钩状（Hook）效应（）：说明会产生Hook效应浓度限相关研究需稀释应注明稀释液求佳稀释例
（八）参考值（参考范围）确定资料
参考值（范围）确定采样源确定方法详细试验资料建议参考CLSINCCLS C28A2
（九）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究前者包括实时稳定性（效期）运输稳定性开瓶稳定性冻融次数限制等研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果均应说明书储存条件效期样求两项中进行详细说明
（十）床试验资料
1研究方法
选择境已批准市床普遍认质量较类产品作参试剂采拟申报产品（称考核试剂）进行试验研究证明品已市产品等效优已市产品建议企业量选择方法学相线性范围精密度等性接类试剂作参试剂
2床研究单位选择
（1）第二类产品申请应选定少2家（含2家）省级卫生医疗机构开展床试验
（2）床研究单位应力提供床评价需类样实验操作员足够时间熟悉检测系统环节（仪器试剂质控操作程序等）熟悉评价方案整实验中考核试剂参试剂应处效质量控制定期仪器进行校准限度保证试验数准确性重复性
（3）床单位应批考核试剂进行床试验便数进行科学客观统计分析
3床试验方案
床试验实施前研究员应流行病学统计学床医学检验医学等方面考虑设计科学合理床研究方案床研究机构方案设置应基致保证整床试验程中遵循预定方案实施意改动整试验程应床研究机构实验室实验室技术员操作完成申报单位技术员进行必技术指导外意干涉实验进程尤数收集程
试验方案中应确定严格病例纳入排标准已入选病例排出床研究应记录案明确说明原试验操作程中判定试验结果时应采盲法样机分配保证试验结果客观性新试剂动态监测研究应方案中明确前两次浓度变化床意义标准床试验中涉样类型应产品说明书致种样类型例数选择应符合基统计学求研究单位选参试剂机型应致便进行合理统计学分析
4床病例选择
(1)床试验样量确定：申请床研究者应根产品床目该改产品相关疾病床发生率确定床研究样量符合指导原关低样求前提应符合统计学求
①床研究总样数少200例
②应考虑样量分布样量选择应符合统计学相关指导原求
③样浓度应覆盖考核试剂检测范围均匀分布30样测定值处参考区间外测量范围
外建议床试验中选择部分含干扰物质标进行研究包括高脂溶血黄疸样类风湿子阳性样易存急性炎症时相子时升高患者标床角度验证试剂特异性
5统计学分析
床试验结果统计应选择合适统计方法相关分析线性回受试者工作特征（ROC）曲线分析等实验等效性研究常考核试剂参试剂两组检测结果相关线性回分析应重点观察相关系数（r值）判定系数（R2）回拟合方程（斜率y轴截距）等指标结合床试验数正偏态分布情况建议统计学负责选择合理统计学方法进行分析统计分析应证明两种方法检测结果明显统计学差异床研究方案中应明确统计检验假设评价考核试剂参试剂否等效标准
6结果差异样验证
数收集程中两种试剂检测结果明显差异样应采床普遍认质量较第三种类试剂进行验证试验时结合患者床病情差异原结果进行分析
7床试验总结报告撰写
根体外诊断试剂床研究技术指导原求床试验报告应该试验整体设计关键点予清晰完整阐述应该整床试验实施程结果分析结等进行条理分明描述应包括必基础数统计分析方法建议床总结报告中容进行详述
（1）床试验总体设计方案描述
①床试验整体理情况床研究单位选择床研究员简介等基情况介绍
②病例纳入排标准年龄段群预期选择例数标准
③样类型样收集处理保存等
④统计学方法统计软件评价统计结果标准
（2）具体床试验情况
①考核试剂参试剂名称批号效期机型等信息
②研究单位病例数病种分布情况进行总合建议列表图示方式出具体例数百分
③质量控制试验员培训仪器日常维护仪器校准质控品运行情况检测精密度质控品回收（测量值）抽查结果评估
④具体试验程样检测数收集样长期保存结果致样校验等
（3）统计学分析
①数预处理差异数重新检测第三方验证否纳入终数统计异常值缺失值处理研究程中否涉方案修改
②定量值相关性致性分析
回分析验证两种试剂结果相关性ya+bxR2形式出回分析拟合方程中：y考核试剂结果x参试剂结果b方程斜率ay轴截距R2判定系数时应出b95（99）置信区间定量值结果应明显统计学差异
（4）讨结
总体结果进行总结性描述简分析试验结果次床研究特说明出床试验结
三名词解释
1分析特异性（Analytical Specificity）：测量程序测量测量物力分析特异性描述检测程序样中物质存时测量测量物力通常评估潜干扰物清单描述出特定医学相关浓度值水分析干扰程度
注：潜干扰物包括干扰物交叉反应物
2精密度（Precision）：规定条件相互独立测试结果间致程度精密度程度统计学方法测量精密度数字形式表示标准差（SD）变异系数（CV）
四参考文献
1体外诊断试剂注册理办法（试行）（国食药监械〔2007〕229号）
2体外诊断试剂床研究技术指导原（国食药监械〔2007〕240号）
3体外诊断试剂说明书编写指导原（国食药监械〔2007〕240 号）
4冯仁丰床检验质量理技术基础第二版海科学技术文献出版社2007年4月
5 Review Criteria for Assessment of CReactive Protein (CRP) High Sensitivity CReactive Protein (hsCRP) and Cardiac CReactive Protein (cCRP) AssaysFDA
6 How to Define and Determine Reference Intervals in the Clinical Laboratory Approved Guideline Second Edition 2000
CLSINCCLS C28A2
C反应蛋白定量检测试剂盒
产品注册技术审查指导原编制说明
编写原
（）指导原编写目指导规范C反应蛋白定量检测试剂盒产品注册申报程中审查员注册材料技术审评
（二）指导原旨初次接触该类产品注册审查员产品机理结构性预期途等方面解时技术审查员产品注册技术审评时握基尺度产品安全性效性作出系统评价
二编写
（）医疗器械监督理条例
（二）体外诊断试剂注册理办法（试行）（国食药监械〔2007〕229号）
（三）体外诊断试剂床研究技术指导原（国食药监械〔2007〕240号）
（四）体外诊断试剂说明书编写指导原（国食药监械〔2007〕240号）
（五）中国生物制品规程
（六）国家食品药品监督理部门发布规范性文件
（七）现行国家标准行业标准
三指导原中部分容编写考虑
（）产品技术指标制定参考相关国家标准行业标准GBT 261242011床化学体外诊断试剂（盒）YYT 11832010 酶联免疫吸附法试剂（盒）
（二）提高指导原通性编写中明确指导原包含免疫浊法化学发光法时间分辨法免疫荧光法等基抗原抗体反应原理免疫学方法种方法国家标准行业标准标准性求致果拟申报试剂已相应专国家行业标准相应方法学通标准求发布企业标准求低述标准求
（三）指导原参考美国食品药品理局相关求心脏CRP部分考虑国已合超敏CRP指导原未保留时国某公司申请全程CRP床没相应称谓未保留
四编写成员
指导原编写成员广东省医疗器械注册技术审评员行政审批员广东省医疗器械质量监督检验中心检验员床专家相关企业技术员组成充分利方面信息资源综合考虑指导原中方面容量保证指导原正确全面实
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