附件4
胰岛素测定试剂注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请胰岛素测定试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门审评注册申报资料提供参考
指导原胰岛素测定试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需详细阐述理相应科学根产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审评员指导性文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行够满足法规求方法采应提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制订着法规标准体系断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
胰岛素测定试剂指利抗原抗体反应免疫学方法血清血浆体液中胰岛素（Insulin简称INS）进行体外定量检测试剂指导原适酶标记（电）化学发光标记（时间分辨）荧光标记等标记方法标记抗体微孔板磁颗粒微珠塑料珠等载体包抗体定量检测INS免疫分析试剂适胶体金方法标记定性半定量测定INS试剂放射性位素标记类INS放射免疫免疫放射测定试剂
体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）食品药品监总局关印发体外诊断试剂分类子目录通知（食药监械〔2013〕242号）INS测定试剂激素检测试剂理类二类指导原适进行首次注册申报相关许事项变更产品
二注册申报资料求
（）综述资料
综述资料包括产品预期途产品描述关生物安全性方面说明研究结果总结评价类产品国外市情况介绍等容中类产品市情况介绍部分应着重方法学床应情况申报注册产品目前市场已获批准类产品间异方面进行介绍综述资料应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）相关求相关描述应少包含容：
1产品预期途辅助诊断床适应证背景情况
（1）胰岛素生物学特征结构功体正常病理状态代谢途径具体存形式等胰岛素正常病理状态水特点类型疾病群（例年龄性等）胰岛素水差异详细说明测定胰岛素水相关疾病床指导意义
（2）说明素（例饮食药物干扰物质等）影响胰岛素水检测造成影响
（3）预期途相关床适应证背景情况床相关疾病发生实验室诊断方法等
2产品描述
包括产品采技术原理原材料源质量控制制备方法生产工艺程关键控制点质控品定值校准品制备方法溯源情况
3关生物安全性方面说明
4关产品研究结果总结评价
5类产品国外批准市情况相关产品采技术方法床应情况申请注册产品国外类产品异等
6参考文献
（二）原材料研究资料（需提供）
1测定试剂抗体制备筛选纯化鉴定等详细试验资料抗体申请制应详述抗体名称生物学源申请该抗体技术指标求（外观纯度蛋白浓度效价等）生产工艺必须相稳定工艺相关验证时确定该抗体作原材料质量标准申请外购应详述名称生物学源克隆号（）货号（）外购方名称提交外购方出具抗体性指标检验证书详述申请该抗体技术指标求申请确定该抗体作原材料供货商应相固定意更换
2原辅料选择验证资料包板反应缓液等申请应详述原辅料技术指标求确定该原辅料作原辅料确定质量标准外购应提供外购方名称提交外购方出具检验报告
3校准品质控品（）原料选择制备定值程试验资料申请应根GBT 21415—2008ISO 17511：2003体外诊断医疗器械 生物样品中量测量 校准品控制物质赋值计量学溯源性提供校准品溯源性文件校准品应溯源现行国家标准品国际标准品（适）
（三）生产工艺反应体系研究资料（需提供）
生产工艺指组分制备工艺研究包括试剂配方工艺关键参数确定等反应体系包括样采集处理样求样量试剂量反应条件等确定校准方法质控方法
1生产工艺介绍流程图方式表示简说明生产工艺确定
2产品反应原理介绍
3样采集处理样求：应充分考虑样稳定性等素提供样采集处理样求佳条件
4抗体包标记工艺研究：申请应考虑包缓液（类型pH）添加量抗体浓度时间稳定性等指标产品性影响通试验确定述指标佳组合
5体系反应条件确定：申请应考虑反应模式反应时间反应温度洗涤次数等条件产品性影响通试验确定述条件佳组合
6体系中样试剂加样方式添加量确定：申请应考虑样加样方式加样量试剂添加序添加量产品检测结果影响通试验确定佳样试剂添加方式添加量样需采取稀释必方法进行处理方终检测申请应样稀释基质处理方法进行研究通试验确定样稀释基质处理方法确定反应需试剂量（校准品标记物底物等）研究资料
7适机型反应条件果差异应分详述
（四）分析性评估资料
企业应提交产品研制阶段进行性验证研究资料包括具体研究方法质控标准实验数统计分析等详细资料建议选择少3批产品分析性指标进行研究：外观装量（冻干组分包含该指标）空白限准确度特异性线性精密度等具体研究方法建议参考美国床实验室标准化协会相关批准指南（CLSI—EP）国关体外诊断产品性评估文件
适机型产品应提供产品说明书适仪器项中列型号仪器性评估资料（性）产品涉包装规格包装规格间存性差异需提供包装规格型号仪器评估资料已验证包装规格间存性差异需提交包装规格间存性差异说明
1准确度
（1）国家标准品（国际标准品）分析
准确度评价采国家标准品（国际标准品）分析试剂盒缓体系胰岛素国家（国际）标准品配制成试剂盒校准品相应（般应少5）浓度点试剂盒校准品相应国家（国际）标准品时进行分析测定点行测定少2次双数适数学模型拟合计算两条剂量—反应曲线斜率效价两条剂量—反应曲线应显著偏离行（t检验）国家（国际）标准品品试剂盒校准品实测值标示值效价应0900—1100间
（2）国家标准品（国际标准品）偏差分析
试剂盒线性范围配制2—3浓度国家标准品（国际标准品）进行复孔检测计算浓度测定值均值M根公式：测量偏差（M理值）理值×100分计算浓度相偏差应±150范围
（3）企业准确度质控品偏差分析
分析方法（2）
2空白限
空白限确定常批号试剂零浓度校准品（校准品稀释液）进行少10次重复检测计算信号值均值（）标准差（SD）（+2SD）带入剂量—反应曲线计算出浓度值空白限空白限应高20mIUL
3线性范围线性
建立试剂线性范围样基质应床实际检测样相似理想样分析物浓度接预期测定限混合血清应充分考虑倍稀释样基质影响建立种定量测定方法线性范围时需预期测定范围选择7—11浓度水例预期测定范围加宽130范围选择更浓度水然实验结果逐渐减少数点直表现出线性关系确定线性范围线性范围限高50mIUL线性范围限低160mIUL
线性试剂盒校准品进行验证双数适数学模型拟合线性相关系数r应低09900取INS国家（国际）标准品（高浓度样品）试剂盒说明书声称线性范围配制适（般应少5）浓度点建立相应拟合曲线线性相关系数r应低09900
4精密度
精密度评估应2—3浓度水质控品样进行测定浓度宜包括医学决定水附浓度值
般包括分析（批）精密度批间精密度评价
（1）分析精密度：批次测定试剂线性范围2—3浓度质控品样进行重复测定少8次计算测量结果均值（）标准差（SD）根公式CVSD×100出变异系数（CV）手工操作试剂盒质控品样测定结果CV值应150全动免疫分析系统试剂盒质控品样测定结果CV值应80
（2）批间精密度：少3批次测定试剂线性范围2—3浓度质控品样进行独立分析计算3批测量结果均值（）标准差（SD）根公式CVSD×100出变异系数（CV）CV值应200
5分析特异性
（1）交叉反应：易产生交叉反应蛋白质激素等验证情况应少验证胰岛素原（ProInsulin）C肽（CPeptide）交叉反应情况中胰岛素原浓度低10ngmLC肽浓度低20ngmL胰岛素测定试剂盒测定结果应高30mIUL
（2）干扰物质：样中常见干扰物质检测结果影响高脂黄疸溶血类风湿子嗜异性抗体等干扰子研究（结果应量化表示禁轻度严重等模糊表述）
6钩状（Hook）效应（适）
说明会产生Hook效应浓度限相关研究浓度重复3份Hook效应进行合理验证建议产品说明书明示Hook效应研究结果
7抗凝剂影响（适）
果试剂盒适样类型包括血浆样应采种适抗凝剂抗凝血浆样分血清样进行实验研究方法线性范围病血清血浆样（抗凝剂少20例）应包含医学决定水低值浓度样进行检测验证申报试剂血清血浆样检测结果致性
8方法学（适）
采参考方法国外普遍认质量较已市类试剂作参拟申报试剂时检测批样（少40例）测定结果间差异解拟申报试剂参方法间偏倚果偏倚允许误差范围说明两检测系统病样测定结果基相符拟申报试剂参方法相份床样医学解释会产生差异结果
实施方法学前应分拟申报试剂试剂进行初步评估确认两者分符合相关质量标准方进行试验方法学时应注意质量控制样类型浓度分布范围结果进行合理统计学分析
性指标评价方法统标准根试剂特征进行前提必须保证研究科学合理性具体实验方法参考相关CLSI—EP文件国关体外诊断产品性评估文件
（五）参考区间确定资料
指参考区间确定采样源确定方法详细试验资料样源应考虑年龄性等素建议参考CLSI EP28—A3C
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性研究适样稳定性研究前者包括实时稳定性（效期）运输稳定性开瓶稳定性等研究组分冻干粉应复溶稳定性研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少3批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
者包括室温保存冷藏冷冻条件效性验证合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行稳定性验证确认类型样保存稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果应说明书储存条件效期样求两项中分进行详细说明
（七）床评价资料
1床试验研究方法
选择境已批准市床普遍认质量较类产品作试剂采试验体外诊断试剂（称考核试剂）进行较研究试验证明产品已市产品等效量选择方法学相线性范围参考区间等性接类产品作试剂
2床试验机构选择
（1）应少两家国家食品药品监督理总局备案床试验机构开展床试验
（2）床试验机构应力提供床试验需类样实验操作员足够时间熟悉检测系统环节（仪器试剂质控操作程序等）熟悉评价方案整实验中考核试剂试剂应处效质量控制定期仪器进行校准限度保证试验数准确性重复性
3床试验方案
床试验实施前研究员应床医学检验医学统计学等方面考虑设计科学合理床研究方案床试验机构方案设置应基致保证整床试验程中遵循预定方案实施意改动整试验程应床试验机构实验室实验室技术员操作完成申报单位技术员进行必技术指导外意干涉实验进程尤数收集程
试验方案中应确定严格病例纳入排标准已入选病例排出床研究应记录案明确说明原试验操作程中判定试验结果时应采盲法样机分配保证试验结果客观性床试验中涉样类型应产品说明书致种样类型例数选择应符合基统计学求床试验机构选试剂应致试剂适机型检测结果评估明显差异选便进行合理统计学分析
4研究象选择
41床试验样量确定：申请床研究者应根产品床预期途该产品相关疾病床发生率确定床试验样量符合指导原关低样求前提应符合统计学求
411床试验应选择具特定症状体征群作研究象建立病例纳入标准时应考虑群差异量覆盖类适群建议床试验中选择部分含干扰物质标包括高脂溶血黄疸样类风湿子阳性样产生交叉样等床角度验证试剂特异性进行结果统计分析时建议类群分进行数统计分析总体样数应少200例适种样类型产品样间具性应完成样类型少200例床研究受试者样类型间较少100例少2家（含2家）床试验机构完成
412应考虑样量分布床试验机构样量样分布应相均衡
42样浓度应覆盖考核试剂检测范围均匀分布少30样测定值处参考区间外果超出线性范围限建议稀释做
5统计学分析
床试验结果统计应选择合适统计方法相关分析线性回等实验等效性研究常考核试剂试剂两组检测结果相关线性回分析应重点观察相关系数（r值）判定系数（R2）回拟合方程（斜率y轴截距）等指标结合床试验数正偏态分布情况推荐统计学负责选择线性回分析统计分析应证明两种方法检测结果明显统计学差异
6床试验总结报告撰写
根关发布体外诊断试剂床试验技术指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第16号）求床试验报告应该试验整体设计关键点予清晰完整阐述应该整床试验实施程结果分析结等进行条理分明描述应包括必基础数统计分析方法建议床总结报告中容进行详述
61床试验总体设计方案描述
611床试验整体理情况床试验机构选择研究员简介等基情况介绍
612样纳入排标准年龄段群预期选择例数标准
613样类型样收集处理保存等
614统计学方法统计软件评价统计结果标准
62具体床试验情况
621考核试剂试剂名称批号效期机型等信息
622床试验机构病例数病种分布情况进行汇总建议列表图示方式出具体例数百分
623质量控制试验员培训仪器日常维护仪器校准质控品运行情况检测精密度质控品回收（测量值）抽查结果评估
624具体试验程样检测数收集样长期保存结果致样复核等
63统计学分析
631数预处理差异数重新检测第三方验证否纳入终数统计异常值缺失值处理试验程中否涉方案修改
632定量值相关性分析
回分析验证两种试剂结果相关性ya+bxR2形式出回分析拟合方程中y考核试剂结果x试剂结果b方程斜率ay轴截距R2判定系数时应出b95（99）置信区间定量值结果应明显统计学差异
633讨结
总体结果进行总结性描述简分析试验结果次床试验特说明出床试验结
（八）产品风险分析资料
根YYT 0316—2016医疗器械 风险理医疗器械应附录D该产品已知预见风险进行判定企业应根身产品特点确定危害针产品项风险企业应采取应措施确保风险降接受程度
（九）产品技术求
产品技术求应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）相关规定面技术求中涉产品适引文件性指标等相关容作简叙述
1产品适相关标准
GBT 191—2008
包装储运图示标志
GBT 21415—2008
体外诊断医疗器械 生物样品中量测量 校准品控制物质赋值计量学溯源性
YYT 0316—2016
医疗器械 风险理医疗器械应
YYT 04661—2009
医疗器械 医疗器械标签标记提供信息符号 第1部分：通求
YYT 1250—2014
胰岛素定量标记免疫分析试剂盒
注：标准更新新标准准
2性指标
作定量检测试剂应包括性指标：外观装量准确度线性空白限精密度特异性稳定性等性指标应低YYT 1250—2014胰岛素定量标记免疫分析试剂盒求
（十）注册检验报告
根关发布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）求应提供具相应医疗器械检验资质承检范围医疗器械检验机构出具产品注册检验报告产品技术求预评价意见
（十）产品说明书
说明书承载产品预期途样求检验方法检验结果解释注意事项等重信息指导者正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件产品说明书编写应符合关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求境外试剂中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明文献相关信息
根关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求结合胰岛素身特点胰岛素测定试剂说明书重点容进行详细说明指导注册申报员更合理完成说明书编制
1预期途
产品预期途应描述：产品体外定量检测血清血浆体液中胰岛素浓度适样类型应结合实际床研究情况进行确认特殊受试群检测应明确说明
简介绍胰岛素产品评价胰岛β细胞分泌功床意义
2检验原理
详细说明检验原理方法必时采图示方法描述
3组成成分
31说明产品包含试剂组分名称数量等信息涉英文缩写应全部中文表述
32组分试剂应明确说明批号试剂盒中组分否互换
33试剂盒中包含耗材应列明耗材名称数量等信息塑料滴封板膜封袋等
34产品中未包含该试验必需试剂组分应列出类试剂名称纯度提供稀释混合方法相关信息
35盒中果包含校准品质控品应说明组成成分生物学源应注明校准品定值溯源性注明质控品靶值范围靶值范围批特异注明批特异性附单独靶值单
4储存条件效期
根产品实时稳定性开瓶稳定性等稳定性研究结果产品储存条件效期做说明：
41说明产品储存条件效期：2—8℃18℃保存效期限避免禁止冷冻等影响稳定性条件光线湿度等必须说明
42果开包装产品组分稳定性原包装产品开包装产品组分储存条件效期必须注明
5适仪器
适仪器酶标仪需出酶标仪配置求酶标仪外仪器需写明具体型号
6样求
重点明确容：
61明确产品适样类型血液样应说明采血抗凝剂求样应说明样采集处理保存方式
62说明样采集程中采集时间点否受床症状药情况等素影响量减少样采集处理实验造成影响
63明确样处理方法样运送保存条件保存期限（短期长期）等冷藏冷冻样检测前否须恢复室温冻融次数求需应高检测范围样稀释方法进行规定
7检验方法
详细说明实验操作步骤
71实验条件：实验环境温度湿度等注意事项检验试剂样复温等求
72试剂准备配制方法注意事项
73测样预处理方法步骤注意事项
74明确样检测操作步骤
75校准：校准品方法注意事项校准曲线绘制方法需专仪器产品应注明推荐仪器校准周期
76质量控制：质控品方法质控结果必解释推荐质控周期等建议部分注明果质控结果预期符提示检测结果应出具检测报告质控合格应采取纠正措施
77结果计算：说明校准曲线拟合方式结果计算方法
8参考区间
应注明常样类型正常参考区间简单介绍设定该参考区间选群区域特征建议注明理种性年龄等差异建议实验室建立参考区间
9检验结果解释
出现结果进行合理解释
91分析异常值出现素明确说明种情况需进行重复检测详述重复检测时测样采取优化条件等
92超出检测范围样样报告结果准确结果需样处理需稀释应注明稀释方法佳稀释例等
93方法学抗体特异性等原生产商试剂份样进行检测会检测结果监测程中试剂检测结果应直接相互较免造成错误医学解释系列监测中果改变试剂类型应进行额外连续性检测原试剂结果进行行较重新确定基线值
10检验方法局限性
胰岛素测定存限制性素进行说明警示
101作患者病情评价唯指标患者床诊治应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑
102接受胰岛素治疗患者会产生抗胰岛素抗体胰岛素身抗体阳性患者抗体会干扰胰岛素测定
103嗜异性抗体类风湿子等检测结果影响
104源性干扰物质检测结果影响
105抗凝剂检测结果影响
11产品性指标
产品性指标进行描述
12注意事项
应少包括容：
121关源组分（）警告试剂质控品含源物质组分已通HBsAgHIV12AbHCVAb等项目检测截目前没项检测确保绝安全应组分作潜传染源
122建议实验室环境求温度湿度电磁环境等
123样反应废弃物视传染源进行处理
124关实验操作样保存处理等注意事项
125仅体外诊断次性提示语
13标识解释
图形符号请解释代表意义没项缺省
14参考文献
注明引参考文献说明书相应容处标注参考文献编号参考文献格式参考文规范求
15基信息
根关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求编写
16医疗器械注册证编号产品技术求编号
应写明医疗器械注册证编号产品技术求编号
17说明书核准日期修改日期
注明该产品说明书核准日期进行说明书变更申请应该时注明说明书修改日期产品说明书根体外诊断试剂说明书文字性变更关问题通知（食药监办械〔2016〕117号）进行相应容修改
三审查关注点
（）技术求中性指标设定检验方法否低相关行业标准求技术求格式否符合关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）相关规定
（二）产品说明书编写容格式否符合关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求相关容否符合医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）中说明书求
（三）分析性评估指标结果否满足产品技术求规定否满足指导原中分析性评估求
（四）参考区间确定方法否合理数统计否符合统计学相关求结否说明书声称致
（五）产品稳定性研究方法否合理稳定性结否说明书声称致
（六）床试验采样类型病例否满足产品声称预期途样量床试验机构选择试剂选择统计方法研究结果床方案报告撰写格式等否符合关发布体外诊断试剂床研究技术指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第16号）相关规定
（七）产品风险分析资料撰写否符合YYT 0316—2016医疗器械 风险理医疗器械应求
四编写单位
重庆医疗器械质量检验中心
文档香网(httpswwwxiangdangnet)户传
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胰岛素测定试剂注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请胰岛素测定试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门审评注册申报资料提供参考
指导原胰岛素测定试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需详细阐述理相应科学根产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审评员指导性文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行够满足法规求方法采应提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制订着法规标准体系断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
胰岛素测定试剂指利抗原抗体反应免疫学方法血清血浆体液中胰岛素（Insulin简称INS）进行体外定量检测试剂指导原适酶标记（电）化学发光标记（时间分辨）荧光标记等标记方法标记抗体微孔板磁颗粒微珠塑料珠等载体包抗体定量检测INS免疫分析试剂适胶体金方法标记定性半定量测定INS试剂放射性位素标记类INS放射免疫免疫放射测定试剂
体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）食品药品监总局关印发体外诊断试剂分类子目录通知（食药监械〔2013〕242号）INS测定试剂激素检测试剂理类二类指导原适进行首次注册申报相关许事项变更产品
二注册申报资料求
（）综述资料
综述资料包括产品预期途产品描述关生物安全性方面说明研究结果总结评价类产品国外市情况介绍等容中类产品市情况介绍部分应着重方法学床应情况申报注册产品目前市场已获批准类产品间异方面进行介绍综述资料应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）相关求相关描述应少包含容：
1产品预期途辅助诊断床适应证背景情况
（1）胰岛素生物学特征结构功体正常病理状态代谢途径具体存形式等胰岛素正常病理状态水特点类型疾病群（例年龄性等）胰岛素水差异详细说明测定胰岛素水相关疾病床指导意义
（2）说明素（例饮食药物干扰物质等）影响胰岛素水检测造成影响
（3）预期途相关床适应证背景情况床相关疾病发生实验室诊断方法等
2产品描述
包括产品采技术原理原材料源质量控制制备方法生产工艺程关键控制点质控品定值校准品制备方法溯源情况
3关生物安全性方面说明
4关产品研究结果总结评价
5类产品国外批准市情况相关产品采技术方法床应情况申请注册产品国外类产品异等
6参考文献
（二）原材料研究资料（需提供）
1测定试剂抗体制备筛选纯化鉴定等详细试验资料抗体申请制应详述抗体名称生物学源申请该抗体技术指标求（外观纯度蛋白浓度效价等）生产工艺必须相稳定工艺相关验证时确定该抗体作原材料质量标准申请外购应详述名称生物学源克隆号（）货号（）外购方名称提交外购方出具抗体性指标检验证书详述申请该抗体技术指标求申请确定该抗体作原材料供货商应相固定意更换
2原辅料选择验证资料包板反应缓液等申请应详述原辅料技术指标求确定该原辅料作原辅料确定质量标准外购应提供外购方名称提交外购方出具检验报告
3校准品质控品（）原料选择制备定值程试验资料申请应根GBT 21415—2008ISO 17511：2003体外诊断医疗器械 生物样品中量测量 校准品控制物质赋值计量学溯源性提供校准品溯源性文件校准品应溯源现行国家标准品国际标准品（适）
（三）生产工艺反应体系研究资料（需提供）
生产工艺指组分制备工艺研究包括试剂配方工艺关键参数确定等反应体系包括样采集处理样求样量试剂量反应条件等确定校准方法质控方法
1生产工艺介绍流程图方式表示简说明生产工艺确定
2产品反应原理介绍
3样采集处理样求：应充分考虑样稳定性等素提供样采集处理样求佳条件
4抗体包标记工艺研究：申请应考虑包缓液（类型pH）添加量抗体浓度时间稳定性等指标产品性影响通试验确定述指标佳组合
5体系反应条件确定：申请应考虑反应模式反应时间反应温度洗涤次数等条件产品性影响通试验确定述条件佳组合
6体系中样试剂加样方式添加量确定：申请应考虑样加样方式加样量试剂添加序添加量产品检测结果影响通试验确定佳样试剂添加方式添加量样需采取稀释必方法进行处理方终检测申请应样稀释基质处理方法进行研究通试验确定样稀释基质处理方法确定反应需试剂量（校准品标记物底物等）研究资料
7适机型反应条件果差异应分详述
（四）分析性评估资料
企业应提交产品研制阶段进行性验证研究资料包括具体研究方法质控标准实验数统计分析等详细资料建议选择少3批产品分析性指标进行研究：外观装量（冻干组分包含该指标）空白限准确度特异性线性精密度等具体研究方法建议参考美国床实验室标准化协会相关批准指南（CLSI—EP）国关体外诊断产品性评估文件
适机型产品应提供产品说明书适仪器项中列型号仪器性评估资料（性）产品涉包装规格包装规格间存性差异需提供包装规格型号仪器评估资料已验证包装规格间存性差异需提交包装规格间存性差异说明
1准确度
（1）国家标准品（国际标准品）分析
准确度评价采国家标准品（国际标准品）分析试剂盒缓体系胰岛素国家（国际）标准品配制成试剂盒校准品相应（般应少5）浓度点试剂盒校准品相应国家（国际）标准品时进行分析测定点行测定少2次双数适数学模型拟合计算两条剂量—反应曲线斜率效价两条剂量—反应曲线应显著偏离行（t检验）国家（国际）标准品品试剂盒校准品实测值标示值效价应0900—1100间
（2）国家标准品（国际标准品）偏差分析
试剂盒线性范围配制2—3浓度国家标准品（国际标准品）进行复孔检测计算浓度测定值均值M根公式：测量偏差（M理值）理值×100分计算浓度相偏差应±150范围
（3）企业准确度质控品偏差分析
分析方法（2）
2空白限
空白限确定常批号试剂零浓度校准品（校准品稀释液）进行少10次重复检测计算信号值均值（）标准差（SD）（+2SD）带入剂量—反应曲线计算出浓度值空白限空白限应高20mIUL
3线性范围线性
建立试剂线性范围样基质应床实际检测样相似理想样分析物浓度接预期测定限混合血清应充分考虑倍稀释样基质影响建立种定量测定方法线性范围时需预期测定范围选择7—11浓度水例预期测定范围加宽130范围选择更浓度水然实验结果逐渐减少数点直表现出线性关系确定线性范围线性范围限高50mIUL线性范围限低160mIUL
线性试剂盒校准品进行验证双数适数学模型拟合线性相关系数r应低09900取INS国家（国际）标准品（高浓度样品）试剂盒说明书声称线性范围配制适（般应少5）浓度点建立相应拟合曲线线性相关系数r应低09900
4精密度
精密度评估应2—3浓度水质控品样进行测定浓度宜包括医学决定水附浓度值
般包括分析（批）精密度批间精密度评价
（1）分析精密度：批次测定试剂线性范围2—3浓度质控品样进行重复测定少8次计算测量结果均值（）标准差（SD）根公式CVSD×100出变异系数（CV）手工操作试剂盒质控品样测定结果CV值应150全动免疫分析系统试剂盒质控品样测定结果CV值应80
（2）批间精密度：少3批次测定试剂线性范围2—3浓度质控品样进行独立分析计算3批测量结果均值（）标准差（SD）根公式CVSD×100出变异系数（CV）CV值应200
5分析特异性
（1）交叉反应：易产生交叉反应蛋白质激素等验证情况应少验证胰岛素原（ProInsulin）C肽（CPeptide）交叉反应情况中胰岛素原浓度低10ngmLC肽浓度低20ngmL胰岛素测定试剂盒测定结果应高30mIUL
（2）干扰物质：样中常见干扰物质检测结果影响高脂黄疸溶血类风湿子嗜异性抗体等干扰子研究（结果应量化表示禁轻度严重等模糊表述）
6钩状（Hook）效应（适）
说明会产生Hook效应浓度限相关研究浓度重复3份Hook效应进行合理验证建议产品说明书明示Hook效应研究结果
7抗凝剂影响（适）
果试剂盒适样类型包括血浆样应采种适抗凝剂抗凝血浆样分血清样进行实验研究方法线性范围病血清血浆样（抗凝剂少20例）应包含医学决定水低值浓度样进行检测验证申报试剂血清血浆样检测结果致性
8方法学（适）
采参考方法国外普遍认质量较已市类试剂作参拟申报试剂时检测批样（少40例）测定结果间差异解拟申报试剂参方法间偏倚果偏倚允许误差范围说明两检测系统病样测定结果基相符拟申报试剂参方法相份床样医学解释会产生差异结果
实施方法学前应分拟申报试剂试剂进行初步评估确认两者分符合相关质量标准方进行试验方法学时应注意质量控制样类型浓度分布范围结果进行合理统计学分析
性指标评价方法统标准根试剂特征进行前提必须保证研究科学合理性具体实验方法参考相关CLSI—EP文件国关体外诊断产品性评估文件
（五）参考区间确定资料
指参考区间确定采样源确定方法详细试验资料样源应考虑年龄性等素建议参考CLSI EP28—A3C
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性研究适样稳定性研究前者包括实时稳定性（效期）运输稳定性开瓶稳定性等研究组分冻干粉应复溶稳定性研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少3批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
者包括室温保存冷藏冷冻条件效性验证合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行稳定性验证确认类型样保存稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果应说明书储存条件效期样求两项中分进行详细说明
（七）床评价资料
1床试验研究方法
选择境已批准市床普遍认质量较类产品作试剂采试验体外诊断试剂（称考核试剂）进行较研究试验证明产品已市产品等效量选择方法学相线性范围参考区间等性接类产品作试剂
2床试验机构选择
（1）应少两家国家食品药品监督理总局备案床试验机构开展床试验
（2）床试验机构应力提供床试验需类样实验操作员足够时间熟悉检测系统环节（仪器试剂质控操作程序等）熟悉评价方案整实验中考核试剂试剂应处效质量控制定期仪器进行校准限度保证试验数准确性重复性
3床试验方案
床试验实施前研究员应床医学检验医学统计学等方面考虑设计科学合理床研究方案床试验机构方案设置应基致保证整床试验程中遵循预定方案实施意改动整试验程应床试验机构实验室实验室技术员操作完成申报单位技术员进行必技术指导外意干涉实验进程尤数收集程
试验方案中应确定严格病例纳入排标准已入选病例排出床研究应记录案明确说明原试验操作程中判定试验结果时应采盲法样机分配保证试验结果客观性床试验中涉样类型应产品说明书致种样类型例数选择应符合基统计学求床试验机构选试剂应致试剂适机型检测结果评估明显差异选便进行合理统计学分析
4研究象选择
41床试验样量确定：申请床研究者应根产品床预期途该产品相关疾病床发生率确定床试验样量符合指导原关低样求前提应符合统计学求
411床试验应选择具特定症状体征群作研究象建立病例纳入标准时应考虑群差异量覆盖类适群建议床试验中选择部分含干扰物质标包括高脂溶血黄疸样类风湿子阳性样产生交叉样等床角度验证试剂特异性进行结果统计分析时建议类群分进行数统计分析总体样数应少200例适种样类型产品样间具性应完成样类型少200例床研究受试者样类型间较少100例少2家（含2家）床试验机构完成
412应考虑样量分布床试验机构样量样分布应相均衡
42样浓度应覆盖考核试剂检测范围均匀分布少30样测定值处参考区间外果超出线性范围限建议稀释做
5统计学分析
床试验结果统计应选择合适统计方法相关分析线性回等实验等效性研究常考核试剂试剂两组检测结果相关线性回分析应重点观察相关系数（r值）判定系数（R2）回拟合方程（斜率y轴截距）等指标结合床试验数正偏态分布情况推荐统计学负责选择线性回分析统计分析应证明两种方法检测结果明显统计学差异
6床试验总结报告撰写
根关发布体外诊断试剂床试验技术指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第16号）求床试验报告应该试验整体设计关键点予清晰完整阐述应该整床试验实施程结果分析结等进行条理分明描述应包括必基础数统计分析方法建议床总结报告中容进行详述
61床试验总体设计方案描述
611床试验整体理情况床试验机构选择研究员简介等基情况介绍
612样纳入排标准年龄段群预期选择例数标准
613样类型样收集处理保存等
614统计学方法统计软件评价统计结果标准
62具体床试验情况
621考核试剂试剂名称批号效期机型等信息
622床试验机构病例数病种分布情况进行汇总建议列表图示方式出具体例数百分
623质量控制试验员培训仪器日常维护仪器校准质控品运行情况检测精密度质控品回收（测量值）抽查结果评估
624具体试验程样检测数收集样长期保存结果致样复核等
63统计学分析
631数预处理差异数重新检测第三方验证否纳入终数统计异常值缺失值处理试验程中否涉方案修改
632定量值相关性分析
回分析验证两种试剂结果相关性ya+bxR2形式出回分析拟合方程中y考核试剂结果x试剂结果b方程斜率ay轴截距R2判定系数时应出b95（99）置信区间定量值结果应明显统计学差异
633讨结
总体结果进行总结性描述简分析试验结果次床试验特说明出床试验结
（八）产品风险分析资料
根YYT 0316—2016医疗器械 风险理医疗器械应附录D该产品已知预见风险进行判定企业应根身产品特点确定危害针产品项风险企业应采取应措施确保风险降接受程度
（九）产品技术求
产品技术求应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）相关规定面技术求中涉产品适引文件性指标等相关容作简叙述
1产品适相关标准
GBT 191—2008
包装储运图示标志
GBT 21415—2008
体外诊断医疗器械 生物样品中量测量 校准品控制物质赋值计量学溯源性
YYT 0316—2016
医疗器械 风险理医疗器械应
YYT 04661—2009
医疗器械 医疗器械标签标记提供信息符号 第1部分：通求
YYT 1250—2014
胰岛素定量标记免疫分析试剂盒
注：标准更新新标准准
2性指标
作定量检测试剂应包括性指标：外观装量准确度线性空白限精密度特异性稳定性等性指标应低YYT 1250—2014胰岛素定量标记免疫分析试剂盒求
（十）注册检验报告
根关发布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）求应提供具相应医疗器械检验资质承检范围医疗器械检验机构出具产品注册检验报告产品技术求预评价意见
（十）产品说明书
说明书承载产品预期途样求检验方法检验结果解释注意事项等重信息指导者正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件产品说明书编写应符合关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求境外试剂中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明文献相关信息
根关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求结合胰岛素身特点胰岛素测定试剂说明书重点容进行详细说明指导注册申报员更合理完成说明书编制
1预期途
产品预期途应描述：产品体外定量检测血清血浆体液中胰岛素浓度适样类型应结合实际床研究情况进行确认特殊受试群检测应明确说明
简介绍胰岛素产品评价胰岛β细胞分泌功床意义
2检验原理
详细说明检验原理方法必时采图示方法描述
3组成成分
31说明产品包含试剂组分名称数量等信息涉英文缩写应全部中文表述
32组分试剂应明确说明批号试剂盒中组分否互换
33试剂盒中包含耗材应列明耗材名称数量等信息塑料滴封板膜封袋等
34产品中未包含该试验必需试剂组分应列出类试剂名称纯度提供稀释混合方法相关信息
35盒中果包含校准品质控品应说明组成成分生物学源应注明校准品定值溯源性注明质控品靶值范围靶值范围批特异注明批特异性附单独靶值单
4储存条件效期
根产品实时稳定性开瓶稳定性等稳定性研究结果产品储存条件效期做说明：
41说明产品储存条件效期：2—8℃18℃保存效期限避免禁止冷冻等影响稳定性条件光线湿度等必须说明
42果开包装产品组分稳定性原包装产品开包装产品组分储存条件效期必须注明
5适仪器
适仪器酶标仪需出酶标仪配置求酶标仪外仪器需写明具体型号
6样求
重点明确容：
61明确产品适样类型血液样应说明采血抗凝剂求样应说明样采集处理保存方式
62说明样采集程中采集时间点否受床症状药情况等素影响量减少样采集处理实验造成影响
63明确样处理方法样运送保存条件保存期限（短期长期）等冷藏冷冻样检测前否须恢复室温冻融次数求需应高检测范围样稀释方法进行规定
7检验方法
详细说明实验操作步骤
71实验条件：实验环境温度湿度等注意事项检验试剂样复温等求
72试剂准备配制方法注意事项
73测样预处理方法步骤注意事项
74明确样检测操作步骤
75校准：校准品方法注意事项校准曲线绘制方法需专仪器产品应注明推荐仪器校准周期
76质量控制：质控品方法质控结果必解释推荐质控周期等建议部分注明果质控结果预期符提示检测结果应出具检测报告质控合格应采取纠正措施
77结果计算：说明校准曲线拟合方式结果计算方法
8参考区间
应注明常样类型正常参考区间简单介绍设定该参考区间选群区域特征建议注明理种性年龄等差异建议实验室建立参考区间
9检验结果解释
出现结果进行合理解释
91分析异常值出现素明确说明种情况需进行重复检测详述重复检测时测样采取优化条件等
92超出检测范围样样报告结果准确结果需样处理需稀释应注明稀释方法佳稀释例等
93方法学抗体特异性等原生产商试剂份样进行检测会检测结果监测程中试剂检测结果应直接相互较免造成错误医学解释系列监测中果改变试剂类型应进行额外连续性检测原试剂结果进行行较重新确定基线值
10检验方法局限性
胰岛素测定存限制性素进行说明警示
101作患者病情评价唯指标患者床诊治应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑
102接受胰岛素治疗患者会产生抗胰岛素抗体胰岛素身抗体阳性患者抗体会干扰胰岛素测定
103嗜异性抗体类风湿子等检测结果影响
104源性干扰物质检测结果影响
105抗凝剂检测结果影响
11产品性指标
产品性指标进行描述
12注意事项
应少包括容：
121关源组分（）警告试剂质控品含源物质组分已通HBsAgHIV12AbHCVAb等项目检测截目前没项检测确保绝安全应组分作潜传染源
122建议实验室环境求温度湿度电磁环境等
123样反应废弃物视传染源进行处理
124关实验操作样保存处理等注意事项
125仅体外诊断次性提示语
13标识解释
图形符号请解释代表意义没项缺省
14参考文献
注明引参考文献说明书相应容处标注参考文献编号参考文献格式参考文规范求
15基信息
根关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求编写
16医疗器械注册证编号产品技术求编号
应写明医疗器械注册证编号产品技术求编号
17说明书核准日期修改日期
注明该产品说明书核准日期进行说明书变更申请应该时注明说明书修改日期产品说明书根体外诊断试剂说明书文字性变更关问题通知（食药监办械〔2016〕117号）进行相应容修改
三审查关注点
（）技术求中性指标设定检验方法否低相关行业标准求技术求格式否符合关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）相关规定
（二）产品说明书编写容格式否符合关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求相关容否符合医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）中说明书求
（三）分析性评估指标结果否满足产品技术求规定否满足指导原中分析性评估求
（四）参考区间确定方法否合理数统计否符合统计学相关求结否说明书声称致
（五）产品稳定性研究方法否合理稳定性结否说明书声称致
（六）床试验采样类型病例否满足产品声称预期途样量床试验机构选择试剂选择统计方法研究结果床方案报告撰写格式等否符合关发布体外诊断试剂床研究技术指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第16号）相关规定
（七）产品风险分析资料撰写否符合YYT 0316—2016医疗器械 风险理医疗器械应求
四编写单位
重庆医疗器械质量检验中心
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