附件4
抗核抗体检测试剂注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请抗核抗体（Antinuclear antibodyANA）检测试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门审评注册申报资料提供参考
指导原抗核抗体检测试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审查员指导性文件包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采需提供详细研究资料验证资料相关员应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
抗核抗体作身免疫病（autoimmune diseasesAID）重生物学标志床应中广泛基础组身抗体床常见系统性红斑狼疮（Systemic Lupus ErythematosusSLE）干燥综合征系统性硬化病混合结缔组织病发性肌炎皮肌炎等系统性（非器官特异性）AID患者时ANA见器官特异性AID患者身免疫性肝病身免疫性甲状腺炎等外ANA见慢性感染性疾病健康群中
细胞核ANA靶抗原重结构部位传统意义ANA指抗细胞核抗原成分身抗体总称着检测技术改进尤培养细胞抗原基质（HEp2细胞）广泛应ANA定义扩展真核细胞种成分（包括细胞核细胞浆细胞骨架蛋白细胞分裂周期蛋白等）靶抗原身抗体总称
目前ANA检测分成ANA总抗体检测针靶抗原特异性身抗体检测中ANA总抗体检测方法包括间接免疫荧光法（indirect immunofluorescenceIIF）酶联免疫吸附法（EnzymeLinked ImmunoSorbent AssayELISA）等ANA特异性身抗体检测方法包括ELISA法线性免疫印迹法（line immunoassayLIA）化学发光免疫分析法（chemiluminescence immunoassayCLIA）等
指导原述抗核抗体检测试剂指利间接免疫荧光法酶联免疫吸附法化学发光法线性免疫印迹法等基抗原抗体反应原理针血清血浆样中总抗核抗体针靶抗原特异性身抗体进行体外定性半定量定量检测试剂时指导原针抗核抗体检测试剂通指导原申请应结合具体产品特点进行申报果申报产品具体指导原应参执行
指导原适进行注册申请相关许事项变更产品体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）（简称办法）食品药品监总局关印发体外诊断试剂分类子目录通知（食药监械〔2013〕242号）抗核抗体针靶抗原特异性身抗体检测试剂属身抗体检测试剂理类Ⅱ类6840
二注册申报资料求
注册申报资料撰写应符合办法关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）（简称44号公告）相关求
（）综述资料
综述资料包括产品预期途床适应症背景情况产品描述关生物安全性说明研究结果总结评价类产品市情况介绍等容中需注意容：
1 床适应症背景情况
应申报抗核抗体具体项目进行详细描述分阐述靶抗原特异性身抗体具体特点相应床适应症信息包括适应症发生率适群等说明具体床意义例：否辅助诊断鉴诊断分型疾病活动性监测等介绍相关床实验室诊断方法
2 类产品市情况
应着重技术方法原材料检测限阳性判断值参考区间等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间区
3关抗DNA抗体点考虑
31产品声称高亲力抗dsDNA抗体检测应描述证明产品仅针高亲力抗体进行检测
32产品包括抗单链DNA（ssDNA）抗体检测时声称具备检测抗dsDNA抗体力应说明检测结果需结合抗dsDNA抗体检测结果进行解释解释时难点进行分析
（二）原材料研究资料（需提供）
原材料申请生产生产工艺必须稳定原材料源外购应提供资料包括：供应商提供质量标准出厂检定报告申请货原材料质量检验资料
1抗原
应详述抗原名称生物学源外购抗原应提供外购方名称外购方出具抗原性指标检验证书详述申请该抗原技术指标求申请确定该抗原作原材料企业制抗原天然抗原应提供抗原提取纯化鉴定等实验程予详述重组抗原应提交关特定基选择基序列质粒转化抗原表达抗原纯化鉴定等详细容
2原辅料
应提交种原辅料选择验证资料二抗工具酶固相载体化学发光剂反应缓液等外购应详述原辅料外购方名称提交外购方出具原辅料性指标检验证书详述申请原辅料技术指标求申请确定该原辅料作原辅料
3校准品质控品（）
应包括原料选择制备定值程试验资料校准品应溯源现行国家国际参考品（）质控品应少包含阴性阳性两水阳性质控品选择床阳性样阴性质控品选择床阴性样缓溶液等
4企业部参考品
申报产品相应国家参考品企业部参考品应参考国家参考品项目设置低国家参考品求国家参考品申请应根产品性验证实际情况行设定企业部参考品
应提交企业部参考品原料选择制备阴阳性浓度滴度确认等相关验证资料说明参考品阴阳性浓度滴度确认方法试剂（建议采国已市床普遍认质量较类试剂）浓度确认应采国家国际标准品进行溯源（）企业部参考品基质应测样相针项目联合检测试剂应分靶抗原特异性身抗体项目进行研究
IIFANA检测试剂企业部参考品少应包括：阴性参考品阳性参考品精密度参考品中阳性参考品应充分考虑报告荧光模型验证（少包括均质型胞浆颗粒型分裂期细胞着丝点型等三种荧光模型）选择份确认阳性床样设置滴度水阴性参考品应考虑检测特异性评价适纳入AID特异性身抗体阳性样精密度参考品应少设置弱阳性水参考品
（三）生产工艺反应体系研究资料（需提供）
生产工艺包括：组分制备工艺研究包括试剂配方工艺关键参数确定等反应体系包括样采集处理样求样量试剂量反应条件等确定校准方法质控方法
1生产工艺介绍流程图方式表示简说明生产工艺确定
2生产工艺程研究资料步生产工艺确认资料试验数
3反应体系研究资料步反应体系确认资料试验数包括样采集处理样求样量试剂量反应条件校准方法（）质控方法等
（四）分析性评估资料
申请应提交产品研制成品验证阶段试剂盒分析性进行研究资料项分析性研究应包括研究目实验设计研究方法接受标准实验数统计方法等详细资料关研究背景信息应资料中体现包括实验点适仪器试剂规格批号床样源等分析性评估实验方法参考相关国外关体外诊断产品性评估指导原进行
1检测限
申请根实际情况选择合理方法研究拟申报试剂检测限
11定性半定量检测试剂
检测限国家参考品生产企业提供参考品进行检测浓度高检测限参考品应检出阳性浓度低检测限参考品应检出阴性检测限参考品检出阴性阳性
12定量检测试剂
建议参国相关性评估文件EP17A2文件推荐定义设计方案申报产品空白限（LoB）检出限（LoD）定量限（LoQ）进行合理评估验证
2精密度
针类产品精密度评价包括求：
21半定量定量检测试剂报告浓度范围少应接医学决定水（cutoff值）浓度点阳性水浓度点进行精密度评价定性检测试剂少应选择接cutoff值样进行精密度评价
22合理精密度评价周期例：期少20天连续检测天少2完成少2次完整检测批批间日日间操作者间精密度进行综合评价
23采新技术进行试验需检测结果进行观解释时申请应选择实验室进行重复实验室间精密度进行评价
3线性范围
定量半定量检测试剂建议通检测已知身抗体浓度样描述产品测试线性范围产品设计研究描述中建议包含样类型准备方法样浓度测试重复数采统计方法时声明接受标准通数证实研究结果满足预期求研究结果应包含线性回斜率截距95置信区间整线性范围偏差时建议研究结果中包含水期值观测值
4准确度
定量检测试剂申请根实际情况合理选择种种方法试剂进行准确度研究：国家国际参考品相偏差方法学回收试验等方法
5阳性阴性参考品符合率
定性半定量检测试剂申报产品相应国家参考品企业部阳性阴性参考品应参考国家参考品项目设置低国家参考品求前提申请结合实际情况设置合理部阳性阴性参考品没国家参考品产品申请应根产品性验证实际情况行设定企业部参考品阳性参考品应着重考虑抗体滴度求阴性参考品涉分析特异性（交叉反应）验证情况
申请应提供企业部阳性阴性参考品源抗体滴度等信息提交详细验证资料
6特异性
61交叉反应
建议通检测身免疫性疾病患者床样评价试验特异性提交申报资料中详述产品研究设计评价结果
62干扰物质
621源性干扰
样中常见源性干扰物质进行检测甘油三酯血红蛋白胆红素类风湿子（RF）干扰抗体（抗鼠抗体human antimouse antibodiesHAMA）等建议抗核抗体阴性弱阳性（界浓度）床样模拟添加样分进行验证确定接受干扰物质浓度
622抗凝剂干扰（）
果试剂盒适样类型包括血浆样应采种适抗凝剂抗凝血浆样分血清样进行实验研究
7钩状（Hook）效应
需采高浓度身抗体阳性血清进行梯度稀释低浓度高浓度开始检测梯度稀释液重复3～5次钩状效应进行合理验证应出会产生钩状效应抗体浓度产品说明书写明钩状效应研究结果
8溯源性
企业部参考品校准品均应提供详细溯源资料包括溯源方法溯源程溯源程中步确定度计算等容
（五）阳性判断值确定资料
应详细说明产品阳性判断值（cutoff值）确定基原理包括确定正常群数量患病群数量采统计学方法果建议够提供评价群年龄性统计学信息应证明采cutoff值够效区分阴阳性样果检测结果存疑区间应该定义疑结果基础指出疑结果处理例疑结果样否需进行重复测试
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究前者包括实时稳定性加速破坏稳定性运输稳定性开封开瓶稳定性（涉）等研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
样稳定性研究包括室温保存冷藏冷冻条件效期验证合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行拟检测项目分析验证确认类型样效期稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果分应说明书储存条件效期样求两项中进行详细说明
（七）床评价资料
根关公布新修订免进行床试验医疗器械目录通告（国家药品监督理局通告2018年第94号）抗核抗体检测试剂免进行床试验申请免进行床试验体外诊断试剂床评价资料基求（试行）开展评价申请法适述求产品进行床评价应体外诊断试剂床试验技术指导原求开展床试验
面仅床试验中基问题进行阐述
1研究方法
建议试验体外诊断试剂（称考核试剂）检测结果具相床适应症已获批市产品进行条件建议公认参考方法（例：HEp2细胞实验基质IIF法进行总ANA检测参考方法首选方法）进行参考方法进行助科学评价考核试剂性特性尤已市产品方法学技术学原理方面存较差异时候
某目前床尚存明确床参考标准类产品市新ANA标志物床试验研究者应现床实践理基础建立目前公认合理方法进行较研究床试验方法选择应根产品预期途检测结果性质（定性定量等）床参考标准试剂获性等素进行综合考虑床试验结应够支持预期途描述容
2样选择
建议选择产品报告范围ANA浓度水床样进行评估包括接cutoff值浓度样冻存（回顾性）样包括相关信息（性年龄床诊断等）研究样入选纳入排标准应进行详描述
项目联合检测试剂检测项目应分进行统计应满足少200例求检测项目病例选择中应包括定数量交叉反应样评价产品检测特异性
适样类型进行检测产品样类型间具性应少完成样类型少200例床研究时进行少100例源样较研究
3统计学分析
定性半定量检测试剂少应计算阳性符合率阴性符合率总符合率四格表形式进行列表结果进行Kappa检验验证检测结果致性
半定量检测产品应检测分级结果进行统计明确分级存差异样数量分级差异情况时提供样检测结果频率分布图
定量检测试剂计算阳性符合率阴性符合率总符合率外应进行相关性分析出相关系数进行回分析出回方程试验数散点图回分析结果应包括斜率截距95置信区间
4结果差异样验证
两种试剂检测结果致（检测结果差异较）样应采床公认较第三种类试剂进行复核时结合患者床病情床资料差异原结果进行分析
半定量检测产品检测结果阴阳性判定致情况分级差异等2级应采第三种方法进行复核
5交叉反应样较
选择交叉反应样应单独列出进行统计应检测结果进行详细描述产生交叉反应原进行详描述
（八）产品风险分析资料
申请应考虑产品寿命周期环节预期途错误安全性关特征已知预见危害等方面判定患者风险估计进行风险分析应符合YYT 03162016医疗器械 风险理医疗器械应求
（九）产品技术求
产品技术求应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）相关规定果申报产品已适国家行业标准发布产品技术求容应低适标准少应包括性指标：
1定性检测试剂：物理性状阴性阳性参考品符合率精密度检测限等
2半定量检测试剂：物理性状阴性阳性参考品符合率相关性精密度检测限等
3定量检测试剂：物理性状准确度线性精密度检测限等
针项目联合检测试剂项目均须进行阳性参考品符合率精密度检测性指标检验方法中应明确写明阳性参考品包含检测项目
（十）产品注册检验报告
根体外诊断试剂注册理办法求首次申请注册第二类产品应该国家食品药品监督理部门认具相应承检范围医疗器械检测机构进行样品注册检验出具检验报告产品技术求预评价意见
（十）产品说明书标签
产品说明书标签应满足医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求面抗核抗体检测试剂说明书重点容进行阐述
1预期途
少包括部分容：
11试剂盒体外定性半定量定量检测血清血浆样中抗核抗体针靶抗原特异性身抗体述容均应相应分析性评估资料床评价资料支持项目联合检测试剂应逐项列明检测具体靶抗原特异性身抗体项目
12适群特征介绍：例高危群床疑似已诊断AID疾病群
13说明预期途相关床适应症背景情况应针报告靶抗原特异性身抗体项目进行编写说明相关床实验室诊断方法
2组成成分
21说明试剂盒包含组分名称数量例浓度信息含生物源性物质应说明生物学源活性特性说明批号试剂盒中组分否互换
22校准品质控品（阴阳性品）（）应明确具体基质成分外校准品应明确溯源性质控品应提交靶值单
23试剂盒中包含该项检测必须组分应列出相关试剂名称货号相关信息
3储存条件效期
详细介绍试剂盒效期稳定性开封开瓶稳定性等信息注明生产日期期限失效日期
4样求
41样类型：明确适样类型抗凝剂保护剂（适）
42样稳定性：明确样采集处理保存条件期限等冷藏冷冻样检测前否需恢复室温冻融次数求
5检验方法
应详细说明试验操作步骤包括：
51试验准备：检测试剂样复温求相关注意事项
52试剂配制方法注意事项
53高浓度样稀释方法注意事项应注明确认稀释步骤
54试验条件：操作步骤温度时间等试验程中注意事项
55校准程序（适）：校准品准备校准曲线绘制方法
56质量控制程序：操作步骤质控结果求（试验效性判断）质控结果符合求处理方式
57试验结果计算读取：详细描述检测结果判定计算方法质控品（阴阳性品）检测结果求（试验效性判断）等
6检验结果解释
说明试验结果产生影响素明确疑区间灰区样否需进行重复测试需测试样否样者重新采集新鲜样
7检验方法局限性
综合产品预期途床背景检测方法等信息出现局限性进行相关说明申请选择适条款产品说明书中予阐述
71产品检测结果仅供床参考应作床诊治唯应结合患者性年龄病史实验室指标等信息综合考虑检验结果出现床符甚相悖情况应分析查找原重新确认等
72健康群（包括孕妇老年等）感染性疾病肝脏疾病肿瘤性疾病等种疾病患者出现ANA抗体低滴度弱阳性情况
73身抗体阳性患者未出现床症状
74阴性结果排身免疫性疾病
75 ANA相关抗体缺失针高度溶性抗原身抗体（抗SSA抗体）针含量极少胞质靶抗原（抗Jo1抗体）等情况甚存系统性身免疫病患者IIFANA检测结果阴性针靶抗原特异性身抗体检测结果阳性情况
76关假阳性结果性原分析某含普鲁卡酰胺肼苯哒嗪药物假阴性结果钩状效应种抗体时存时核免疫荧光染色模式掩盖效应
77存问题
8注意事项应少包括容：
81方法学抗体特异性等原生产商试剂份样进行检测会测试结果试剂检测结果应直接相互较免造成错误医学解释建议实验室发床医生检测报告中注明试剂特征
82样反应废弃物应视传染源提示操作者采取必防护措施
三审查关注点
（）产品技术求中性指标设定检验方法否符合相关行业标准求产品技术求格式否符合医疗器械产品技术求编写指导原相关规定
（二）产品说明书编写容格式否符合体外诊断试剂说明书编写指导原求相关容否符合医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）中说明书求
（三）分析性评估指标结果否满足指导原中指标验证求
（四）参考区间确定方法否合理数统计否符合统计学相关求结否说明书声称致
（五）试剂盒稳定性研究方法否合理稳定性结否说明书声称致
四编制单位
浙江省医疗器械审评中心
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抗核抗体检测试剂注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请抗核抗体（Antinuclear antibodyANA）检测试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门审评注册申报资料提供参考
指导原抗核抗体检测试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审查员指导性文件包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采需提供详细研究资料验证资料相关员应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
抗核抗体作身免疫病（autoimmune diseasesAID）重生物学标志床应中广泛基础组身抗体床常见系统性红斑狼疮（Systemic Lupus ErythematosusSLE）干燥综合征系统性硬化病混合结缔组织病发性肌炎皮肌炎等系统性（非器官特异性）AID患者时ANA见器官特异性AID患者身免疫性肝病身免疫性甲状腺炎等外ANA见慢性感染性疾病健康群中
细胞核ANA靶抗原重结构部位传统意义ANA指抗细胞核抗原成分身抗体总称着检测技术改进尤培养细胞抗原基质（HEp2细胞）广泛应ANA定义扩展真核细胞种成分（包括细胞核细胞浆细胞骨架蛋白细胞分裂周期蛋白等）靶抗原身抗体总称
目前ANA检测分成ANA总抗体检测针靶抗原特异性身抗体检测中ANA总抗体检测方法包括间接免疫荧光法（indirect immunofluorescenceIIF）酶联免疫吸附法（EnzymeLinked ImmunoSorbent AssayELISA）等ANA特异性身抗体检测方法包括ELISA法线性免疫印迹法（line immunoassayLIA）化学发光免疫分析法（chemiluminescence immunoassayCLIA）等
指导原述抗核抗体检测试剂指利间接免疫荧光法酶联免疫吸附法化学发光法线性免疫印迹法等基抗原抗体反应原理针血清血浆样中总抗核抗体针靶抗原特异性身抗体进行体外定性半定量定量检测试剂时指导原针抗核抗体检测试剂通指导原申请应结合具体产品特点进行申报果申报产品具体指导原应参执行
指导原适进行注册申请相关许事项变更产品体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）（简称办法）食品药品监总局关印发体外诊断试剂分类子目录通知（食药监械〔2013〕242号）抗核抗体针靶抗原特异性身抗体检测试剂属身抗体检测试剂理类Ⅱ类6840
二注册申报资料求
注册申报资料撰写应符合办法关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）（简称44号公告）相关求
（）综述资料
综述资料包括产品预期途床适应症背景情况产品描述关生物安全性说明研究结果总结评价类产品市情况介绍等容中需注意容：
1 床适应症背景情况
应申报抗核抗体具体项目进行详细描述分阐述靶抗原特异性身抗体具体特点相应床适应症信息包括适应症发生率适群等说明具体床意义例：否辅助诊断鉴诊断分型疾病活动性监测等介绍相关床实验室诊断方法
2 类产品市情况
应着重技术方法原材料检测限阳性判断值参考区间等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间区
3关抗DNA抗体点考虑
31产品声称高亲力抗dsDNA抗体检测应描述证明产品仅针高亲力抗体进行检测
32产品包括抗单链DNA（ssDNA）抗体检测时声称具备检测抗dsDNA抗体力应说明检测结果需结合抗dsDNA抗体检测结果进行解释解释时难点进行分析
（二）原材料研究资料（需提供）
原材料申请生产生产工艺必须稳定原材料源外购应提供资料包括：供应商提供质量标准出厂检定报告申请货原材料质量检验资料
1抗原
应详述抗原名称生物学源外购抗原应提供外购方名称外购方出具抗原性指标检验证书详述申请该抗原技术指标求申请确定该抗原作原材料企业制抗原天然抗原应提供抗原提取纯化鉴定等实验程予详述重组抗原应提交关特定基选择基序列质粒转化抗原表达抗原纯化鉴定等详细容
2原辅料
应提交种原辅料选择验证资料二抗工具酶固相载体化学发光剂反应缓液等外购应详述原辅料外购方名称提交外购方出具原辅料性指标检验证书详述申请原辅料技术指标求申请确定该原辅料作原辅料
3校准品质控品（）
应包括原料选择制备定值程试验资料校准品应溯源现行国家国际参考品（）质控品应少包含阴性阳性两水阳性质控品选择床阳性样阴性质控品选择床阴性样缓溶液等
4企业部参考品
申报产品相应国家参考品企业部参考品应参考国家参考品项目设置低国家参考品求国家参考品申请应根产品性验证实际情况行设定企业部参考品
应提交企业部参考品原料选择制备阴阳性浓度滴度确认等相关验证资料说明参考品阴阳性浓度滴度确认方法试剂（建议采国已市床普遍认质量较类试剂）浓度确认应采国家国际标准品进行溯源（）企业部参考品基质应测样相针项目联合检测试剂应分靶抗原特异性身抗体项目进行研究
IIFANA检测试剂企业部参考品少应包括：阴性参考品阳性参考品精密度参考品中阳性参考品应充分考虑报告荧光模型验证（少包括均质型胞浆颗粒型分裂期细胞着丝点型等三种荧光模型）选择份确认阳性床样设置滴度水阴性参考品应考虑检测特异性评价适纳入AID特异性身抗体阳性样精密度参考品应少设置弱阳性水参考品
（三）生产工艺反应体系研究资料（需提供）
生产工艺包括：组分制备工艺研究包括试剂配方工艺关键参数确定等反应体系包括样采集处理样求样量试剂量反应条件等确定校准方法质控方法
1生产工艺介绍流程图方式表示简说明生产工艺确定
2生产工艺程研究资料步生产工艺确认资料试验数
3反应体系研究资料步反应体系确认资料试验数包括样采集处理样求样量试剂量反应条件校准方法（）质控方法等
（四）分析性评估资料
申请应提交产品研制成品验证阶段试剂盒分析性进行研究资料项分析性研究应包括研究目实验设计研究方法接受标准实验数统计方法等详细资料关研究背景信息应资料中体现包括实验点适仪器试剂规格批号床样源等分析性评估实验方法参考相关国外关体外诊断产品性评估指导原进行
1检测限
申请根实际情况选择合理方法研究拟申报试剂检测限
11定性半定量检测试剂
检测限国家参考品生产企业提供参考品进行检测浓度高检测限参考品应检出阳性浓度低检测限参考品应检出阴性检测限参考品检出阴性阳性
12定量检测试剂
建议参国相关性评估文件EP17A2文件推荐定义设计方案申报产品空白限（LoB）检出限（LoD）定量限（LoQ）进行合理评估验证
2精密度
针类产品精密度评价包括求：
21半定量定量检测试剂报告浓度范围少应接医学决定水（cutoff值）浓度点阳性水浓度点进行精密度评价定性检测试剂少应选择接cutoff值样进行精密度评价
22合理精密度评价周期例：期少20天连续检测天少2完成少2次完整检测批批间日日间操作者间精密度进行综合评价
23采新技术进行试验需检测结果进行观解释时申请应选择实验室进行重复实验室间精密度进行评价
3线性范围
定量半定量检测试剂建议通检测已知身抗体浓度样描述产品测试线性范围产品设计研究描述中建议包含样类型准备方法样浓度测试重复数采统计方法时声明接受标准通数证实研究结果满足预期求研究结果应包含线性回斜率截距95置信区间整线性范围偏差时建议研究结果中包含水期值观测值
4准确度
定量检测试剂申请根实际情况合理选择种种方法试剂进行准确度研究：国家国际参考品相偏差方法学回收试验等方法
5阳性阴性参考品符合率
定性半定量检测试剂申报产品相应国家参考品企业部阳性阴性参考品应参考国家参考品项目设置低国家参考品求前提申请结合实际情况设置合理部阳性阴性参考品没国家参考品产品申请应根产品性验证实际情况行设定企业部参考品阳性参考品应着重考虑抗体滴度求阴性参考品涉分析特异性（交叉反应）验证情况
申请应提供企业部阳性阴性参考品源抗体滴度等信息提交详细验证资料
6特异性
61交叉反应
建议通检测身免疫性疾病患者床样评价试验特异性提交申报资料中详述产品研究设计评价结果
62干扰物质
621源性干扰
样中常见源性干扰物质进行检测甘油三酯血红蛋白胆红素类风湿子（RF）干扰抗体（抗鼠抗体human antimouse antibodiesHAMA）等建议抗核抗体阴性弱阳性（界浓度）床样模拟添加样分进行验证确定接受干扰物质浓度
622抗凝剂干扰（）
果试剂盒适样类型包括血浆样应采种适抗凝剂抗凝血浆样分血清样进行实验研究
7钩状（Hook）效应
需采高浓度身抗体阳性血清进行梯度稀释低浓度高浓度开始检测梯度稀释液重复3～5次钩状效应进行合理验证应出会产生钩状效应抗体浓度产品说明书写明钩状效应研究结果
8溯源性
企业部参考品校准品均应提供详细溯源资料包括溯源方法溯源程溯源程中步确定度计算等容
（五）阳性判断值确定资料
应详细说明产品阳性判断值（cutoff值）确定基原理包括确定正常群数量患病群数量采统计学方法果建议够提供评价群年龄性统计学信息应证明采cutoff值够效区分阴阳性样果检测结果存疑区间应该定义疑结果基础指出疑结果处理例疑结果样否需进行重复测试
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究前者包括实时稳定性加速破坏稳定性运输稳定性开封开瓶稳定性（涉）等研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
样稳定性研究包括室温保存冷藏冷冻条件效期验证合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行拟检测项目分析验证确认类型样效期稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果分应说明书储存条件效期样求两项中进行详细说明
（七）床评价资料
根关公布新修订免进行床试验医疗器械目录通告（国家药品监督理局通告2018年第94号）抗核抗体检测试剂免进行床试验申请免进行床试验体外诊断试剂床评价资料基求（试行）开展评价申请法适述求产品进行床评价应体外诊断试剂床试验技术指导原求开展床试验
面仅床试验中基问题进行阐述
1研究方法
建议试验体外诊断试剂（称考核试剂）检测结果具相床适应症已获批市产品进行条件建议公认参考方法（例：HEp2细胞实验基质IIF法进行总ANA检测参考方法首选方法）进行参考方法进行助科学评价考核试剂性特性尤已市产品方法学技术学原理方面存较差异时候
某目前床尚存明确床参考标准类产品市新ANA标志物床试验研究者应现床实践理基础建立目前公认合理方法进行较研究床试验方法选择应根产品预期途检测结果性质（定性定量等）床参考标准试剂获性等素进行综合考虑床试验结应够支持预期途描述容
2样选择
建议选择产品报告范围ANA浓度水床样进行评估包括接cutoff值浓度样冻存（回顾性）样包括相关信息（性年龄床诊断等）研究样入选纳入排标准应进行详描述
项目联合检测试剂检测项目应分进行统计应满足少200例求检测项目病例选择中应包括定数量交叉反应样评价产品检测特异性
适样类型进行检测产品样类型间具性应少完成样类型少200例床研究时进行少100例源样较研究
3统计学分析
定性半定量检测试剂少应计算阳性符合率阴性符合率总符合率四格表形式进行列表结果进行Kappa检验验证检测结果致性
半定量检测产品应检测分级结果进行统计明确分级存差异样数量分级差异情况时提供样检测结果频率分布图
定量检测试剂计算阳性符合率阴性符合率总符合率外应进行相关性分析出相关系数进行回分析出回方程试验数散点图回分析结果应包括斜率截距95置信区间
4结果差异样验证
两种试剂检测结果致（检测结果差异较）样应采床公认较第三种类试剂进行复核时结合患者床病情床资料差异原结果进行分析
半定量检测产品检测结果阴阳性判定致情况分级差异等2级应采第三种方法进行复核
5交叉反应样较
选择交叉反应样应单独列出进行统计应检测结果进行详细描述产生交叉反应原进行详描述
（八）产品风险分析资料
申请应考虑产品寿命周期环节预期途错误安全性关特征已知预见危害等方面判定患者风险估计进行风险分析应符合YYT 03162016医疗器械 风险理医疗器械应求
（九）产品技术求
产品技术求应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）相关规定果申报产品已适国家行业标准发布产品技术求容应低适标准少应包括性指标：
1定性检测试剂：物理性状阴性阳性参考品符合率精密度检测限等
2半定量检测试剂：物理性状阴性阳性参考品符合率相关性精密度检测限等
3定量检测试剂：物理性状准确度线性精密度检测限等
针项目联合检测试剂项目均须进行阳性参考品符合率精密度检测性指标检验方法中应明确写明阳性参考品包含检测项目
（十）产品注册检验报告
根体外诊断试剂注册理办法求首次申请注册第二类产品应该国家食品药品监督理部门认具相应承检范围医疗器械检测机构进行样品注册检验出具检验报告产品技术求预评价意见
（十）产品说明书标签
产品说明书标签应满足医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求面抗核抗体检测试剂说明书重点容进行阐述
1预期途
少包括部分容：
11试剂盒体外定性半定量定量检测血清血浆样中抗核抗体针靶抗原特异性身抗体述容均应相应分析性评估资料床评价资料支持项目联合检测试剂应逐项列明检测具体靶抗原特异性身抗体项目
12适群特征介绍：例高危群床疑似已诊断AID疾病群
13说明预期途相关床适应症背景情况应针报告靶抗原特异性身抗体项目进行编写说明相关床实验室诊断方法
2组成成分
21说明试剂盒包含组分名称数量例浓度信息含生物源性物质应说明生物学源活性特性说明批号试剂盒中组分否互换
22校准品质控品（阴阳性品）（）应明确具体基质成分外校准品应明确溯源性质控品应提交靶值单
23试剂盒中包含该项检测必须组分应列出相关试剂名称货号相关信息
3储存条件效期
详细介绍试剂盒效期稳定性开封开瓶稳定性等信息注明生产日期期限失效日期
4样求
41样类型：明确适样类型抗凝剂保护剂（适）
42样稳定性：明确样采集处理保存条件期限等冷藏冷冻样检测前否需恢复室温冻融次数求
5检验方法
应详细说明试验操作步骤包括：
51试验准备：检测试剂样复温求相关注意事项
52试剂配制方法注意事项
53高浓度样稀释方法注意事项应注明确认稀释步骤
54试验条件：操作步骤温度时间等试验程中注意事项
55校准程序（适）：校准品准备校准曲线绘制方法
56质量控制程序：操作步骤质控结果求（试验效性判断）质控结果符合求处理方式
57试验结果计算读取：详细描述检测结果判定计算方法质控品（阴阳性品）检测结果求（试验效性判断）等
6检验结果解释
说明试验结果产生影响素明确疑区间灰区样否需进行重复测试需测试样否样者重新采集新鲜样
7检验方法局限性
综合产品预期途床背景检测方法等信息出现局限性进行相关说明申请选择适条款产品说明书中予阐述
71产品检测结果仅供床参考应作床诊治唯应结合患者性年龄病史实验室指标等信息综合考虑检验结果出现床符甚相悖情况应分析查找原重新确认等
72健康群（包括孕妇老年等）感染性疾病肝脏疾病肿瘤性疾病等种疾病患者出现ANA抗体低滴度弱阳性情况
73身抗体阳性患者未出现床症状
74阴性结果排身免疫性疾病
75 ANA相关抗体缺失针高度溶性抗原身抗体（抗SSA抗体）针含量极少胞质靶抗原（抗Jo1抗体）等情况甚存系统性身免疫病患者IIFANA检测结果阴性针靶抗原特异性身抗体检测结果阳性情况
76关假阳性结果性原分析某含普鲁卡酰胺肼苯哒嗪药物假阴性结果钩状效应种抗体时存时核免疫荧光染色模式掩盖效应
77存问题
8注意事项应少包括容：
81方法学抗体特异性等原生产商试剂份样进行检测会测试结果试剂检测结果应直接相互较免造成错误医学解释建议实验室发床医生检测报告中注明试剂特征
82样反应废弃物应视传染源提示操作者采取必防护措施
三审查关注点
（）产品技术求中性指标设定检验方法否符合相关行业标准求产品技术求格式否符合医疗器械产品技术求编写指导原相关规定
（二）产品说明书编写容格式否符合体外诊断试剂说明书编写指导原求相关容否符合医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）中说明书求
（三）分析性评估指标结果否满足指导原中指标验证求
（四）参考区间确定方法否合理数统计否符合统计学相关求结否说明书声称致
（五）试剂盒稳定性研究方法否合理稳定性结否说明书声称致
四编制单位
浙江省医疗器械审评中心
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