附件1
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂
注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门注册申报资料技术审评提供参考
指导原脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审查员指导文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行够满足法规求方法采应提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准体系断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
脑利钠肽检测试剂指利抗原抗体反应免疫学方法血浆全血中脑利钠肽（BNP）进行体外定量检测试剂
氨基末端脑利钠肽前体检测试剂指利抗原抗体反应免疫学方法血浆全血血清中氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）进行体外定量检测试剂
指导原适酶标记（电）化学发光标记（时间分辨）荧光标记等标记方法微孔板磁颗粒微珠塑料珠等载体定量检测BNP NTproBNP免疫分析试剂适类胶体金标记检测试纸125I等放射性位素标记类放射免疫免疫放射试剂
根体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）体外诊断试剂注册理办法修正案（国家食品药品监督理总局令第30号）食品药品监总局关印发体外诊断试剂分类子目录通知（食药监械〔2013〕242号）脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂理类Ⅱ类分类编码6840
二注册申报资料求
（）综述资料
脑利钠肽（BNP）种心房钠尿肽（ANP）功类似神激素类物质具促尿排钠抵制交感神活性作心房钠尿肽组织学分布氨基酸组成等方面存着较差异作种物质命名BNP
系列研究发现：体 BNP BNP 氨基酸前体蛋白（proBNP） C 端裂解N端裂解形成仅76氨基酸NTproBNP氨基末端脑利钠肽前体
BNPNTproBNP基差异表现两者体清途径半衰期等存明显差异
BNPNTproBNP体通肝肾清BNP消通三种方式：利钠肽受体C受体介导相互结合清二中性肽链切酶切割清三通动排泄体肾脏排泄清相BNP说NTproBNP 体述前两种动清机制仅限制高血流量器官通肾球滤形式动清体存留时间更长更易检测
BNPNTproBNP 生物活性BNP 具特征性氨基酸环具重生物活性体半衰期较短仅18—22分钟 NTproBNP 直线形结构生物活性体半衰期较长约120分钟存量受体位日常活动等素影响含量稳定
BNPNTproBNP 左心室心肌细胞合成体等摩尔数产生分泌进入血液两者作种效心衰标志物单独预示心室压力增高状况充血性心力衰竭引发呼吸困难发症原发性高血压评价左心室功障碍等心血相关疾病辅助诊断治疗评估监测具重价值
综述资料包括产品预期途产品描述关生物安全性说明产品研究结果总结评价类产品市情况介绍等容中类产品市情况介绍部分应着重方法学检出限线性范围准确度参考区间床适范围等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间区综述资料作注册申报资料重组分容应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）相关求
申请提交材料应少包含方面容：
1． 脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体生物学特征结构功体正常病理状态代谢途径存形式
2脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测适疾病情况脑利钠肽心功分级相关情况
（二）原材料研究资料（需提供）
应提供原材料抗体标记物固相载体校准品质控品（适）等选择制备质量标准等研究资料原材料企业生产生产工艺应稳定原材料源外购应提供资料包括：选择该原材料筛选试验资料供货方提供质量标准出厂检验报告该原材料货质量检验资料
原材料研究资料具体求：
1 脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂原材料研究资料应包括容
NTproBNP单克隆抗体分析研究应包括：抗体纯度抗体特异性等容
BNP单克隆抗体分析研究应包括：抗体纯度抗体特异性等容BNP分子量约35kDa蛋白分子较半抗原没免疫原性直接免疫鼠制备抗体制备该抗体时应充分考虑问题
2校准品质控品（）原料选择制备定值程试验资料校准品溯源性文件
3申请应根GBT 21415—2008ISO 175112003体外诊断医疗器械生物样品中量测量 校准品控制物质赋值计量学溯源性提供校准品源赋值程相应指标确定度等容明确校准品质量标准提供校准品溯源性文件
（三）生产工艺反应体系研究资料（需提供）
应包括容（容根具体方法学特点进行编写）：
1生产工艺介绍流程图方式表示标明关键工艺质控步骤简说明生产工艺确定
2 产品反应原理介绍
3 抗体包工艺研究：申请应考虑包缓液种类添加量浓度包时间干燥温度时间（适）等指标产品性影响通试验确定述指标佳组合
4 反应条件确定：申请应考虑反应模式反应时间反应温度洗涤次数（适）等条件产品性影响通试验确定述条件佳组合
5 适机型反应条件果差异应分详述
6 体系中样试剂加样方式添加量确定：申请应考虑样加样方式加样量试剂添加序添加量产品检测结果影响通实验确定佳样试剂添加方式添加量样需采取稀释必方法进行处理方终检测申请应样稀释基质处理方法进行研究（适）通试验确定样稀释基质处理方法确定反应需试剂量（标准品标记物底物等）研究资料
7 固相载体信号放系统显色（发光）系统酶作底物等介绍研究资料
（四）分析性评估资料
申请应提交产品研制阶段试剂进行性验证研究资料项分析性评价应包括具体研究方法接受标准试验数统计分析等详细资料关分析性验证背景信息应申报资料中体现包括实验点适仪器试剂规格批号样源等建议选择批产品分析性进行研究性评估时应试剂选校准品质控品作整体进行评价评估整系统性否符合求具体研究方法建议参相关国际国关体外诊断产品性评估文件进行
1 检出限
检出限确定方法参考国际国关体外诊断产品性评估文件申请应提供空白限确定方法
检出限验证方法：
5份浓度似空白限（LOD）低值样进行检测份样检测5次检测结果进行排序符合条件认提供空白限检出限设置基合理
11低提供空白限数值检测结果数量应等3
12适时高提供参考区间限检测结果
2准确度
测量准确度评价方法次包括：相偏差试验回收试验等方法该项目目前尚相应国家（国际）标准品建议申请优先采回收试验方法申请根实际情况选择合理方法进行研究
21相偏差
211评价常规方法证参考物质（CRM）公认参考物质作样进行检测根申请提供试剂盒线性区间评价常规方法参考物质作样合理设置2—3浓度测试剂盒说明书步骤进行检测样重复测定3次测试结果记（Xi）公式（1）分计算相偏差（Bi）果3次结果符合求判合格果等2次结果符合判合格果1次结果符合求应重新连续测试20次分公式（1）计算相偏差果等19次测试结果符合求判合格
……………………（1）
式中：
Bi—相偏差
Xi—测量浓度
T—标定浓度
212企业参考品测试
申请提供企业参考品常规样进行检测份样测定3次测试结果记（Xi）公式（1）分计算相偏差（Bi）
22试验
取少40合理分布线性区间浓度体样指定分析系统进行试验样测试剂盒选定分析系统求分进行检测样测定1遍线性回方法两组结果进行线性拟合线性回方程相关系数（r）斜率计算样测试剂盒测定值系统测定值绝偏差相偏差
注：样稳定份样宜两系统时进行检测
23回收实验
选择合适浓度常规检测样分体积相3—4份中2—3份样中加入浓度相体积测物标准液纯品制备回收分析样加入体积原体积10制成2—3加入浓度回收分析样计算加入测物浓度份样中加入样体积测物溶剂制成基础样评价系统分重复测定回收分析样基础样3次计算回收率
231加入浓度n标准液浓度n×[标准液加入体积（样体积+标准液体积）]
232计算回收率：
回收率n 测定回收分析样浓度均值n测定基础样浓度均值加入浓度n×100
233计算均回收率：
均回收率 回收率1+回收率2＋┄＋回收率nn×100
234计算样回收率均回收率差值：
样回收率均回收率差值＝回收率n－均回收率
差值超±10应查找原纠正重新进行评估
235计算例系统误差：
例系统误差 |100－均回收率|
236结果评估：
结果应满足预期值时满足床需求
237回收试验注意事项：
2371加入测物标准液体积般样体积10果高浓度测物标准液易 加入体积超原样体积20
加入测物标准液体积量应影响样基质保证加样程中取样准确度
2372加入溶剂应影响测物测定
2373保证总浓度系统分析测量范围量加入标准液样中测物浓度达医学决定水
2374测物标准液溶液加入体积10保证浓度回收分析样标准液浓度应该足够高
3线性范围
线性范围建立方法参考国际国关体外诊断产品性评估文件进行建立方法简述：
建立试剂线性范围样基质应床实际检测样相似理想样分析物浓度接预期测定限混合样应充分考虑倍稀释样基质影响建立种定量测定方法线性范围时需预期测定范围选择7—11浓度水浓度水重复测定2—4次申请希更测量点（预期线性范围宽20—30）样检测拐点然实验结果逐渐减少数点直表现出线性关系发现宽线性范围
验证线性范围时选择5—7浓度水接线性区间限高值样定例稀释少5浓度中低值浓度样须接线性区间限浓度样少重复测定2次计算均值测定浓度均值理浓度稀释例二法进行直线拟合计算线性相关系数r
4精密度
精密度评价方法根产品特征申请研究惯进行必须保证研究科学合理性具体实验方法参考国际国关体外诊断产品性评估文件进行申请应项精密度指标评价标准做出合理求标准差变异系数范围等
针类产品精密度评价包括求：
41质控品选取：精密度评估应2—3浓度水质控品进行测定质控品浓度包括医学决定水（Cutoff值）附浓度值中高浓度值
42批精密度：批号试剂盒浓度质控品分重复测定10次计算10次测定结果均值（）标准差（S）根公式（2）出变异系数（CV）
CVS×100 ……………………（2）
式中：
CV—变异系数
S—10次测量结果标准差
— 10次测量结果均值
批间精密度：三批号试剂盒浓度质控品分重复测定10次计算浓度样30次测量结果均值（）标准差（S）根公式（3）出变异系数（CV）
CVS×100 ……………………（3）
式中：
CV—变异系数
S—30次测量结果标准差
— 30次测量结果均值
注：参考国际国关体外诊断产品性评估文件相关求选取适宜方法进行试验
5分析特异性
51交叉反应
易产生交叉反应抗原抗体等验证情况应少包括结构类似物ANPCNP血紧张素肾腺素作脑利钠肽（BNP）氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）检测试剂交叉反应验证物质交叉反应验证物质浓度分布应覆盖体生理病理状态出现物质浓度
52干扰物质
潜干扰物质包括（结果应量化表示禁轻度严重模糊表述）：
521源性干扰
应明确已知干扰素测定结果影响：采回收实验（适）浓度血红蛋白胆红素甘油三酯类风湿子嗜异性抗体检测结果影响进行评价干扰物浓度分布应覆盖体生理病理状态出现物质浓度评价BNPNTproBNP样浓度少应包含生理病理2水选取线性范围床代表性意义浓度
522样添加剂干扰
果试剂盒适样类型包括血浆全血样应种适抗凝剂进行检测EDTA枸橼酸钠肝素等方法脑利钠肽（BNP）氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）检测试剂检测阴性弱阳性（界浓度）床模拟添加样分进行验证样量选择应体现定统计学意义说明样制备方法干扰实验评价标准确定接受干扰物质极限浓度
523处方非处方药干扰
选取药物包含治疗心衰常药：利尿剂血紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）β受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂血紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）药物干扰研究根需申请选择种药物进行研究药物浓度应结合床实际药情况
6校准品质控品（适）
参GBT 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质赋值计量学溯源性求提供企业（工作）校准品试剂盒配套校准品溯源赋值程测量确定度相关资料提供质控品赋值靶值范围确定相关资料时应校准品质控品赋值结果瓶均匀性瓶间均匀性赋值结果准确度进行评价校准品质控品基质床常样类型应提交基质效应相关研究资料
7钩状（Hook）效应（适）：说明会产生Hook效应浓度限相关研究需稀释应注明稀释液求佳稀释例浓度重复3份钩状效应进行合理验证建议产品说明书明示钩状效应研究结果
8需注意问题
适机型产品应提供产品说明书适仪器项中列型号仪器性评估资料产品涉包装规格需提供包装规格型号仪器评估资料包装规格产品间存性差异需提交采包装规格产品进行述项目评估试验资料总结包装规格间存性差异需提交包装规格间存性差异详细说明具体说明包装规格间差产生影响
试剂盒测试样类型包括血清血浆样应二者进行相关性研究确认二者检测结果否完全致存某种相关性（系数关系）试剂盒测试样类型包括血浆全血样应二者进行相关性研究确认二者检测结果否完全致存某种相关性（系数关系）
（五）参考区间确定资料
应提交建立参考区间采样源详细试验资料应明确参考群筛选标准研究组（性年龄等）例数应符合统计学求建议参考国际国关体外诊断产品参考区间确定文件
引BNPNTproBNP床应专家识针中国群参考区间研究相关文献应明确说明出处进行验证验证样应少120例样源应少考虑年龄性素考虑样源样性代表性研究结果应说明书参考区间项中进行相应说明
BNP体半衰期22分钟体外室温稳定性2—8时NTproBNP体半衰期120分钟体外室温稳定性72时研究程中应根两种物质特点分析前应考虑两素予考虑生物学素方法学素生物学素包括代谢血液动力学方法学素包括样收集处置等
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究
试剂稳定性包括实时稳定性研究试剂开瓶稳定性（适）复溶稳定性（适）运输稳定性冻融次数限制（适）等研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
适样稳定性包括室温（10—30℃）保存冷藏（2—8℃）冷冻（－20℃）条件效性验证合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行稳定性验证确认类型样保存稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价
企业原料选择工艺程BNP体外室温稳定性相应提交相关研究资料
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果应说明书储存条件效期样求两项中分进行详细说明
（七）床评价资料
项目已列入关新修订免进行床试验医疗器械目录通告（国家药品监督理局通告2018年第94号）中免进行床试验体外诊断试剂目录根体外诊断试剂床评价相关求申请免进行床试验体外诊断试剂床评价资料基求（试行）（国家食品药品监督理总局通告2017年第179号）求进行床评价法求进行床评价应进行床试验
1床评价途径
床评价开展床评估方案制定床评价报告撰写等均应符合相关法规免进行床试验体外诊断试剂床评价资料基求（试行）（国家食品药品监督理总局通告2017年第179号）求面仅床评价中基问题进行阐述
11床评价途径选择
申请应根申报产品具体情况建立适应评价方法充分考虑产品预期途开展具针性评价研究选择两种评价途径
111境已市类产品进行较研究试验证明两者具等效性应选择目前床普遍认质量较产品作试剂时应充分解试剂技术信息包括方法学床预期途性指标校准品溯源情况推荐参考区间等应量选择方法学相线性范围精密度参考区间等性接类产品作试剂方法学应首选方法学性较高试剂进行试验应提供已市产品境注册信息说明书
112参考方法进行较研究试验考察评价试剂参考方法符合率致性
12检测点选择求
121申请根产品特点行选择试验点完成样检测检测点设施试验设备环境等应够满足产品检测求
122选择参考方法进行较研究试验应选择参考实验室进行研究参考实验室应具中国合格评定国家认委员会（CNAS）认相关检测资质
13床评估方案
申请应试验前流行病学统计学床医学检验医学等方面考虑设计科学合理床评估方案遵执行
选择境已市类产品进行较研究试验途径试验方案中应明确两种试剂检测结果致判定结果致样复核方法
14试验方法
试验方法建立参考相关方法学指导原（：体外诊断试剂分析性评估（准确度方法学）技术审查指导原）重点关注容：
141样求
1411选择涵盖预期途干扰素样进行评价研究充分考虑试验群选择疾病选择等容应考虑年龄性差异量覆盖类适群样应够充分评价产品床安全性效性
1412样含量应采合理统计学方法进行计算应符合统计学求样浓度应覆盖评价试剂检测范围均匀分布
选择总样量少40例分采评价试剂试剂参考方法进行双份测定方式中参考区间外样应少50选择总样量少100例分采评价试剂试剂参考方法进行单次测定方式样测定值应测量范围
试验前应设定床评价性指标接受标准果较研究试验结果法达预设标准应适扩样量进行评价
1413应注重医学决定水量值附样选择涵盖检测范围脑利钠肽（BNP）氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）检测试剂产品受年龄性等生理学素影响建议进行分层统计申请应结合实际情况选择适样量进行充分床评价
1414应明确床样采集求
应明确抗凝剂求存贮条件否冻融干扰物质影响等求避免样试验中新鲜样避免贮存法避免贮存样时注明贮存条件时间数分析时应考虑影响
BNP检测项目应说明书声称检测时间完成检测
1415评价样类型应注册申请保持致具性样类型血清血浆样血浆全血样分析性评估中样适性进行研究床评价中种样类型分进行符合统计学意义数量评估
142试验点
1421试验操作程中应采盲法评价试剂试剂参考方法应行操作整试验应部质量控制
1422建议产品试验检测周期少5天客观反映实际情况
1423扩样量延长试验时间提高试验性申请应选择适样量进行充分床评价
143数收集处理
1431应首先进行离群值观察离群值数超限值未超限删离群值进行分析超出限值需合理分析原考虑纠正措施必时重新收集样进行分析离群值分析处理方法应
申请应根产品特点选择合适统计学方法建议进行相关性分析出相关系数进行回分析出回方程试验数散点图相关系数回方程斜率进行显著性分析结合试验数正偏态分布情况选择合理统计学方法进行分析统计结果应证实评价试剂相试剂参考方法检测结果明显偏差偏差允许误差范围外床评估方案中应明确统计检验假设
具体数分析方法：
回分析验证两种试剂结果相关性ya+bxR2形式出回分析拟合方程中：y评价试剂结果x试剂结果b方程斜率ay轴截距R2决定系数时应出b95（99）置信区间定量值结果应统计学差异
建议出评价试剂试剂间差值（偏差）值（偏差）散点图
产品适具性样类型选择床评价中种样类型分进行评估考虑样类型检测结果存定差异建议样类型分进行统计分析评价试剂床性进行综合分析
15床评价报告
床评价报告应试验设计试验实施情况数分析方法等进行清晰描述应少包括容：
151基信息产品名称申请名称联系方式试验时间点等
152试验设计详细说明试剂方法选择样入组排标准样量求设盲求统计分析方法选择等容
153试验实施情况具体包括：
1531样选择情况包括例数样分布等样含量应详细说明计算方法
1532床评价产品信息评价试剂试剂方法配合试剂仪器产品名称生产企业规格型号批号等
1533实验程描述
1534试验理包括参加员质量控制情况数理出现问题处理措施等
1535数分析评价结果总结根确定统计方法检测数进行统计分析产品床性进行合理评价
1536评价数表
应附件形式入组样情况进行汇总描述应少包括容：溯源样编号样基信息样类型评价试剂试剂方法检测结果样床背景信息床诊断信息（适）等
1537评价报告应申请代理签章
16评价资料
床评价报告外拟申报产品床性进行评价相关文献作补充床评价资料提交应参医疗器械床评价技术指导原文献检索求进行文献检索筛选分析
2床试验途径
床试验开展方案制定报告撰写等均应符合相关法规体外诊断试剂床试验技术指导原求
（八）产品风险分析资料
参考YYT0316—2016医疗器械 风险理医疗器械应风险理活动贯穿产品设计生产市产品处理整生命周期体现申请风险理活动计划完整性尤市理风险分析评价程市前风险理中尚未认知风险应市开展信息收集旦发现异常时进行风险评价采取控制措施更新风险理文件
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂风险分析应参考YYT0316—2016行业标准相关求逐进行回答列表方式列示剩余风险分析时定确认逐采取风险控制措施否会引入造成更风险新引入风险转化接受风险方认风险受控脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂必须进行风险受益分析受益风险时方接受
提供脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品市前风险理报告报告旨说明承诺：
—风险理计划已正确实施
—综合剩余风险接受
—已恰方法获申请申报脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品相关出厂流通床应信息
应风险理报告附包括风险分析风险评价风险控制概述理资料少应包括：
—产品安全特征清单
—产品预见危害分析清单（说明危害预见事件序列危害处境发生损害间关系）
—风险评价风险控制措施剩余风险评价汇报表
风险分析理概述应包括份风险总结风险控制接受程度容预期途错误安全性关特征已知预见危害等方面产品进行全面分析阐述相应防范措施
1风险分析方法
11风险判定分析中考虑合理预见情况包括：正常条件非正常条件
12风险判定分析应包括：患者危害操作者危害环境危害
13风险形成初始原应包括：素产品组成成分危害原材料危害综合危害环境条件
14风险判定分析考虑问题包括：脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂原材料生物学危害产品质量否会导致中出现正常结果操作信息包括警示性语言注意事项方法准确性程存危害等
2风险分析清单
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品风险理报告应符合YYT 0316—2016关求审查点包括：
21产品定量分析否准确（YYT 0316—2016 附录C）
22危害分析否全面（YYT 0316—2016附录H）
23风险接收准降低风险措施采取措施风险接收程度否新风险产生
根YYT 0316—2016附录H该产品已知预见风险进行判定脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品进行风险分析时少应包括危害风险分析申请应根身产品特点确定危害针产品项风险申请应采取应措施确保风险降接受程度
表1 产品危害（举例）
危害类型
预见事件
事件序列
危害处境
产生果损坏
采取措施
生物学危害
生物污染
产品中污染病原微生物
微生物污染引起产品严重检测错误导致操作员感染
生产程中滤分装等环节进行严格控制严格工序标准操作规程进行操作生物源材料病原微生物进行控制
废物（）医疗器械处置污染
正确废物处理
造成污染环境
严格说明书中规定进行操作
化学危害
毒性
皮肤直接接触产品
导致操作员中毒
严格工序标准操作规程说明书中规定进行操作
降解
正操作
降解导致产品检测灵敏度降低
严格工序标准操作规程进行操作
操作危害
适标记
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
适操作说明
说明书精确描述
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
熟练未培训员
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
错误判断错误
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
者未试剂盒配备样稀释液质控品（适）
样加样程操作质控品差错误
引起检测错误
说明书中应详细样稀释加样求质控品方法
信息危害
失误认知检索错误
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
疏忽出错
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
违反缩减说明书程序等
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
医疗器械寿命中止缺少适决定
说明书精确描述
引起检测错误
完善说明书中说明
说明书中试剂条件没描述适血浆样采抗凝剂没明确求
操作者未求环境进行正确操作
引起检测错误
说明书中产品适合条件描述明确试剂适合抗凝剂种类
功性失效危害
适包装
操作员错误操作
造成产品降解污染产品性降低
严格说明书中规定进行操作
产品标识恰
产品标识恰直接影响产品运输储存检测结果
产品失效
产品标签样稿中产品标识包括包装盒（中包装）标识盒运输贮存标识做出详细规定种标识设置符合法规规定着法规更新时进行修改完善
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂功结构差异章出风险素示例常见全部述部分风险理程组成部分风险理全部申请应YYT 0316—2016中规定程方法产品整生命周期建立形成文件保持持续程判定医疗器械关危害估计评价相关风险控制风险监视述控制效性充分保证产品安全效
（九）产品技术求
拟定产品技术求应符合体外诊断试剂注册理办法关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告 2014年第44号）相关规定
申请应原材料质量生产工艺稳定前提根申请产品研制分析性评估等结果国家标准行业标准关文献医疗器械产品技术求编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）关求编写产品技术求
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品性指标应包括：外观溯源性准确度检出限线性重复性批间差等技术求应低YYT 1451—2016脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂（盒）（定量标记免疫分析法）求
（十）产品注册检验报告
根体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式求注册检验报告产品技术求预评价意见应具相应医疗器械检验资质承检范围医疗器械检验机构出具
目前脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂尚适国家参考品标准品采企业参考品进行注册检验企业参考品具体信息应明确适国家参考品标准品发布申请应采国家参考品标准品进行注册检验产品技术求中写明相应容
（十）产品说明书
说明书承载产品预期途样采集处理检验方法检验结果解释注意事项等重信息指导实验室工作员正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件产品说明书格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求境外产品中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明参考文献相关信息
结合体外诊断试剂说明书编写指导原求面脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂说明书重点容进行详细说明指导申请更合理完成说明书编制
1．产品名称
11试剂盒名称三部分组成测物质名称途方法者原理测物质名称应根相关行业标准全国床检验操作规程（第4版）相应物质名称编写检验方法者原理应明确细分具体方法学：氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）检测试剂（磁微粒化学发光法）
2包装规格
包装规格特定应机型应时明确适机型
3预期途应少包括部分容：
31试剂盒定量检测×××样中脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体中×××应写明适样类型血清血浆全血述容均应相应分析性评估资料床评价资料支持
32预期途相关床适应症背景情况说明相关床实验室诊断方法等
4检验原理
应结合产品成分详细说明检验原理方法必时采图示方法描述
5组成成分
51 说明试剂盒包含组成数量浓度含量等信息
52 建议包抗体相关信息进行简单介绍
53 校准品质控品（适）：
531注明校准品定值溯源性溯源性资料应写明溯源高级（应包括标准物质参考方法发布单位编号）
532应明确说明质控品生物学源活性特性应明确靶值范围（靶值范围批特异注明批特异附单独靶值单）
54 应明确说明批号试剂盒中组分否互换互换需提供相应性验证资料
55 非试剂组分试验耗材（封板膜封袋）质量控制证书赋值表（靶值单）校准卡等应注明相关信息
6储存条件效期
61试剂实时稳定性开瓶稳定性（适）复溶稳定性（适）冻融次数限制（适）等信息作详细介绍包括环境温湿度避光条件等
62组分保存条件效期时应分说明产品总效期中效期短准
注：保存条件应模糊表述常温室温
63生产日期期限失效日期（见标签）
7适仪器
71适仪器酶标仪需出酶标仪配置求
72适仪器非通仪器需写明具体适仪器型号泛指某系列仪器分析性评估资料致
8样求重点明确容：
81样收集求：样中BNP血液中种酶作较易分解应样收集方式提出求
82血液样应说明采血抗凝剂求：明确样类型采血材质抗凝剂关描述均应建立相关性评价稳定性研究基础
83样处理运送保存：血液样离心条件求冷藏冷冻样检测前否需恢复室温冻融次数求
9检验方法详细说明试验操作步骤
91试验环境：温湿度条件样复温等求
92试剂方法注意事项试剂开封注意事项等
93测样预处理方法步骤注意事项
94明确样检测操作步骤
95校准：校准品方法注意事项校准曲线绘制方法需专仪器产品应注明推荐仪器校准周期
96质量控制：质控品方法质控结果必解释推荐质控周期等
97结果计算：手工半动仪器说明校准曲线拟合方式结果计算方法
10参考区间
应性年龄分说明常样类型参考区间简说明参考区间确定方法建议注明理种性年龄等差异建议实验室建立参考区间
11检验结果解释
结合质控品出现结果进行合理解释试剂检测结果仅供床参考单独作确诊排病例患者床诊治应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑明确存数值升高素数值降低素明确说明种条件需进行确认试验确认试验时测样采取优化条件等进行详述
样浓度超出线性范围应明确稀释倍数稀释液种类提供相应支持性研究资料
12检验方法局限性少应包括容：
121试剂检测结果仅供参考单独作确诊排病例患者床理应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑
122已知NTproBNP通肾脏代谢肾病患者会出现NTproBNP升高现象需进行鉴诊断
123已知BNPNTproBNP参考值受年龄素影响老年检测时应考虑年龄素判定结果
124患急性心肌梗塞病肾脏透析病已进行肾透析病利钠肽浓度会升高（NTproBNP适）
125患者样中含异嗜性抗体抗体会干扰免疫试验导致结果假性升高降
126干扰物质钩状效应（HOOK效应适）检测结果影响明确干扰物测定影响时列出干扰物具体浓度应模糊描述方式
13产品性指标详述性指标：
少应包括：准确度检出限线性重复性批间差
14注意事项应少包括容：
141冰箱中冷藏保存检测试剂建议检测前应冰箱取出放置室温开否会影响检测结果
142关试验操作样保存处理等注意事项
143采方法学试剂检测结果应直接相互较免造成错误医学解释建议实验室发床医生检测报告中注明试剂特征（参考区间方法学）
144关源组分（）警告：试剂质控品含源物质组分已通HBsAgHIV12AbHCVAb等项目检测截目前没项检测确保绝安全应组分作潜传染源提示潜传染源处理方式
145样反应废弃物视传染源进行处理
146动物源性组分应出具潜感染性警告
三审查关注点
（）产品原料选择影响终产品重素脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂通常选抗BNPNTproBNP单克隆克隆抗体建立起免疫学测定方法应重点关注抗体制备工艺纯化方式
（二）该产品暂国家标准品申请建立企业参考品参考品源应稳定明确建立程溯源性应符合GBT 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质赋值计量学溯源性求
（三）生产工艺中包液种类包浓度选取产品反应强弱底值基准值灵敏度非特异性均会产生较影响审评程中应工艺重点关注
（四）BNP影响素较环境温度变化敏感选抗凝剂种类采血材质会检验结果准确度产生影响建议塑料作血样采集审评程中应关注环境温度抗凝剂种类采血材质等容
（五）交叉反应物质选取程中应考虑结构类似物干扰
（六）文献显示BNP体半衰期22分钟体外室温稳定性4时企业原料选择工艺程BNP体外室温稳定性相应重点关注样储存运输稳定性样收集求中予提示
（七）BNPNTproBNP预期值呈现年龄性差异床评估试验试验群选择参考区间确立验证程中应予体现
（八）说明书中预期途储存条件效期检验方法参考范围产品性指标抗干扰力等描述应分床研究资料稳定性研究资料参考区间研究资料分析性评估资料研究结相致
（九）审查产品技术求时应注意产品应符合YYT 1451—2016脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂（盒）（定量标记免疫分析法）关规定
（十）指导原中涉室温（常温）根中国药典2015年版解释系指10℃—30℃应申报资料中涉验证资料相关温度容应
四名词解释
（）准确度（Accuracy）测量值接受参考值间致程度
（二）分析特异性（Analytical Specificity）测量程序测量测量物力描述检测程序样中物质存时测量测量物力通常评估潜干扰物清单描述出特定医学相关浓度值水分析干扰程度（潜干扰物包括干扰物交叉反应物）
（三）线性（Linearity）定测量范围出测量结果样中实际存测量物值成例力线性描述测量系统测量示值测量结果相关样赋值符合直线属性
（四）精密度（Precision）规定条件相互独立测试结果间致程度精密度程度统计学方法测量精密度数字形式表示标准差（SD）变异系数（CV）
（五）检出限描述检验程序特定置信水报告存测量低值指检测浓度（定声称物质中存某成分误判概率α时声称存该成分误判概率βIUPAC（国际理化学应化学联合会）建议αβ默认值等005）
（六）评价系统拟进行性评估产品
（七）测物标准液测物相应溶剂混合制备标准液
（八）基础样样相应溶剂混合制备成基础样
（九）回收分析样样相应测物标准液混合制备成回收分析样
五编写单位
天津市医疗器械技术审评中心
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脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂
注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门注册申报资料技术审评提供参考
指导原脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审查员指导文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行够满足法规求方法采应提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准体系断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
脑利钠肽检测试剂指利抗原抗体反应免疫学方法血浆全血中脑利钠肽（BNP）进行体外定量检测试剂
氨基末端脑利钠肽前体检测试剂指利抗原抗体反应免疫学方法血浆全血血清中氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）进行体外定量检测试剂
指导原适酶标记（电）化学发光标记（时间分辨）荧光标记等标记方法微孔板磁颗粒微珠塑料珠等载体定量检测BNP NTproBNP免疫分析试剂适类胶体金标记检测试纸125I等放射性位素标记类放射免疫免疫放射试剂
根体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）体外诊断试剂注册理办法修正案（国家食品药品监督理总局令第30号）食品药品监总局关印发体外诊断试剂分类子目录通知（食药监械〔2013〕242号）脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂理类Ⅱ类分类编码6840
二注册申报资料求
（）综述资料
脑利钠肽（BNP）种心房钠尿肽（ANP）功类似神激素类物质具促尿排钠抵制交感神活性作心房钠尿肽组织学分布氨基酸组成等方面存着较差异作种物质命名BNP
系列研究发现：体 BNP BNP 氨基酸前体蛋白（proBNP） C 端裂解N端裂解形成仅76氨基酸NTproBNP氨基末端脑利钠肽前体
BNPNTproBNP基差异表现两者体清途径半衰期等存明显差异
BNPNTproBNP体通肝肾清BNP消通三种方式：利钠肽受体C受体介导相互结合清二中性肽链切酶切割清三通动排泄体肾脏排泄清相BNP说NTproBNP 体述前两种动清机制仅限制高血流量器官通肾球滤形式动清体存留时间更长更易检测
BNPNTproBNP 生物活性BNP 具特征性氨基酸环具重生物活性体半衰期较短仅18—22分钟 NTproBNP 直线形结构生物活性体半衰期较长约120分钟存量受体位日常活动等素影响含量稳定
BNPNTproBNP 左心室心肌细胞合成体等摩尔数产生分泌进入血液两者作种效心衰标志物单独预示心室压力增高状况充血性心力衰竭引发呼吸困难发症原发性高血压评价左心室功障碍等心血相关疾病辅助诊断治疗评估监测具重价值
综述资料包括产品预期途产品描述关生物安全性说明产品研究结果总结评价类产品市情况介绍等容中类产品市情况介绍部分应着重方法学检出限线性范围准确度参考区间床适范围等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间区综述资料作注册申报资料重组分容应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号）关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号）相关求
申请提交材料应少包含方面容：
1． 脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体生物学特征结构功体正常病理状态代谢途径存形式
2脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测适疾病情况脑利钠肽心功分级相关情况
（二）原材料研究资料（需提供）
应提供原材料抗体标记物固相载体校准品质控品（适）等选择制备质量标准等研究资料原材料企业生产生产工艺应稳定原材料源外购应提供资料包括：选择该原材料筛选试验资料供货方提供质量标准出厂检验报告该原材料货质量检验资料
原材料研究资料具体求：
1 脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂原材料研究资料应包括容
NTproBNP单克隆抗体分析研究应包括：抗体纯度抗体特异性等容
BNP单克隆抗体分析研究应包括：抗体纯度抗体特异性等容BNP分子量约35kDa蛋白分子较半抗原没免疫原性直接免疫鼠制备抗体制备该抗体时应充分考虑问题
2校准品质控品（）原料选择制备定值程试验资料校准品溯源性文件
3申请应根GBT 21415—2008ISO 175112003体外诊断医疗器械生物样品中量测量 校准品控制物质赋值计量学溯源性提供校准品源赋值程相应指标确定度等容明确校准品质量标准提供校准品溯源性文件
（三）生产工艺反应体系研究资料（需提供）
应包括容（容根具体方法学特点进行编写）：
1生产工艺介绍流程图方式表示标明关键工艺质控步骤简说明生产工艺确定
2 产品反应原理介绍
3 抗体包工艺研究：申请应考虑包缓液种类添加量浓度包时间干燥温度时间（适）等指标产品性影响通试验确定述指标佳组合
4 反应条件确定：申请应考虑反应模式反应时间反应温度洗涤次数（适）等条件产品性影响通试验确定述条件佳组合
5 适机型反应条件果差异应分详述
6 体系中样试剂加样方式添加量确定：申请应考虑样加样方式加样量试剂添加序添加量产品检测结果影响通实验确定佳样试剂添加方式添加量样需采取稀释必方法进行处理方终检测申请应样稀释基质处理方法进行研究（适）通试验确定样稀释基质处理方法确定反应需试剂量（标准品标记物底物等）研究资料
7 固相载体信号放系统显色（发光）系统酶作底物等介绍研究资料
（四）分析性评估资料
申请应提交产品研制阶段试剂进行性验证研究资料项分析性评价应包括具体研究方法接受标准试验数统计分析等详细资料关分析性验证背景信息应申报资料中体现包括实验点适仪器试剂规格批号样源等建议选择批产品分析性进行研究性评估时应试剂选校准品质控品作整体进行评价评估整系统性否符合求具体研究方法建议参相关国际国关体外诊断产品性评估文件进行
1 检出限
检出限确定方法参考国际国关体外诊断产品性评估文件申请应提供空白限确定方法
检出限验证方法：
5份浓度似空白限（LOD）低值样进行检测份样检测5次检测结果进行排序符合条件认提供空白限检出限设置基合理
11低提供空白限数值检测结果数量应等3
12适时高提供参考区间限检测结果
2准确度
测量准确度评价方法次包括：相偏差试验回收试验等方法该项目目前尚相应国家（国际）标准品建议申请优先采回收试验方法申请根实际情况选择合理方法进行研究
21相偏差
211评价常规方法证参考物质（CRM）公认参考物质作样进行检测根申请提供试剂盒线性区间评价常规方法参考物质作样合理设置2—3浓度测试剂盒说明书步骤进行检测样重复测定3次测试结果记（Xi）公式（1）分计算相偏差（Bi）果3次结果符合求判合格果等2次结果符合判合格果1次结果符合求应重新连续测试20次分公式（1）计算相偏差果等19次测试结果符合求判合格
……………………（1）
式中：
Bi—相偏差
Xi—测量浓度
T—标定浓度
212企业参考品测试
申请提供企业参考品常规样进行检测份样测定3次测试结果记（Xi）公式（1）分计算相偏差（Bi）
22试验
取少40合理分布线性区间浓度体样指定分析系统进行试验样测试剂盒选定分析系统求分进行检测样测定1遍线性回方法两组结果进行线性拟合线性回方程相关系数（r）斜率计算样测试剂盒测定值系统测定值绝偏差相偏差
注：样稳定份样宜两系统时进行检测
23回收实验
选择合适浓度常规检测样分体积相3—4份中2—3份样中加入浓度相体积测物标准液纯品制备回收分析样加入体积原体积10制成2—3加入浓度回收分析样计算加入测物浓度份样中加入样体积测物溶剂制成基础样评价系统分重复测定回收分析样基础样3次计算回收率
231加入浓度n标准液浓度n×[标准液加入体积（样体积+标准液体积）]
232计算回收率：
回收率n 测定回收分析样浓度均值n测定基础样浓度均值加入浓度n×100
233计算均回收率：
均回收率 回收率1+回收率2＋┄＋回收率nn×100
234计算样回收率均回收率差值：
样回收率均回收率差值＝回收率n－均回收率
差值超±10应查找原纠正重新进行评估
235计算例系统误差：
例系统误差 |100－均回收率|
236结果评估：
结果应满足预期值时满足床需求
237回收试验注意事项：
2371加入测物标准液体积般样体积10果高浓度测物标准液易 加入体积超原样体积20
加入测物标准液体积量应影响样基质保证加样程中取样准确度
2372加入溶剂应影响测物测定
2373保证总浓度系统分析测量范围量加入标准液样中测物浓度达医学决定水
2374测物标准液溶液加入体积10保证浓度回收分析样标准液浓度应该足够高
3线性范围
线性范围建立方法参考国际国关体外诊断产品性评估文件进行建立方法简述：
建立试剂线性范围样基质应床实际检测样相似理想样分析物浓度接预期测定限混合样应充分考虑倍稀释样基质影响建立种定量测定方法线性范围时需预期测定范围选择7—11浓度水浓度水重复测定2—4次申请希更测量点（预期线性范围宽20—30）样检测拐点然实验结果逐渐减少数点直表现出线性关系发现宽线性范围
验证线性范围时选择5—7浓度水接线性区间限高值样定例稀释少5浓度中低值浓度样须接线性区间限浓度样少重复测定2次计算均值测定浓度均值理浓度稀释例二法进行直线拟合计算线性相关系数r
4精密度
精密度评价方法根产品特征申请研究惯进行必须保证研究科学合理性具体实验方法参考国际国关体外诊断产品性评估文件进行申请应项精密度指标评价标准做出合理求标准差变异系数范围等
针类产品精密度评价包括求：
41质控品选取：精密度评估应2—3浓度水质控品进行测定质控品浓度包括医学决定水（Cutoff值）附浓度值中高浓度值
42批精密度：批号试剂盒浓度质控品分重复测定10次计算10次测定结果均值（）标准差（S）根公式（2）出变异系数（CV）
CVS×100 ……………………（2）
式中：
CV—变异系数
S—10次测量结果标准差
— 10次测量结果均值
批间精密度：三批号试剂盒浓度质控品分重复测定10次计算浓度样30次测量结果均值（）标准差（S）根公式（3）出变异系数（CV）
CVS×100 ……………………（3）
式中：
CV—变异系数
S—30次测量结果标准差
— 30次测量结果均值
注：参考国际国关体外诊断产品性评估文件相关求选取适宜方法进行试验
5分析特异性
51交叉反应
易产生交叉反应抗原抗体等验证情况应少包括结构类似物ANPCNP血紧张素肾腺素作脑利钠肽（BNP）氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）检测试剂交叉反应验证物质交叉反应验证物质浓度分布应覆盖体生理病理状态出现物质浓度
52干扰物质
潜干扰物质包括（结果应量化表示禁轻度严重模糊表述）：
521源性干扰
应明确已知干扰素测定结果影响：采回收实验（适）浓度血红蛋白胆红素甘油三酯类风湿子嗜异性抗体检测结果影响进行评价干扰物浓度分布应覆盖体生理病理状态出现物质浓度评价BNPNTproBNP样浓度少应包含生理病理2水选取线性范围床代表性意义浓度
522样添加剂干扰
果试剂盒适样类型包括血浆全血样应种适抗凝剂进行检测EDTA枸橼酸钠肝素等方法脑利钠肽（BNP）氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）检测试剂检测阴性弱阳性（界浓度）床模拟添加样分进行验证样量选择应体现定统计学意义说明样制备方法干扰实验评价标准确定接受干扰物质极限浓度
523处方非处方药干扰
选取药物包含治疗心衰常药：利尿剂血紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）β受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂血紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）药物干扰研究根需申请选择种药物进行研究药物浓度应结合床实际药情况
6校准品质控品（适）
参GBT 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质赋值计量学溯源性求提供企业（工作）校准品试剂盒配套校准品溯源赋值程测量确定度相关资料提供质控品赋值靶值范围确定相关资料时应校准品质控品赋值结果瓶均匀性瓶间均匀性赋值结果准确度进行评价校准品质控品基质床常样类型应提交基质效应相关研究资料
7钩状（Hook）效应（适）：说明会产生Hook效应浓度限相关研究需稀释应注明稀释液求佳稀释例浓度重复3份钩状效应进行合理验证建议产品说明书明示钩状效应研究结果
8需注意问题
适机型产品应提供产品说明书适仪器项中列型号仪器性评估资料产品涉包装规格需提供包装规格型号仪器评估资料包装规格产品间存性差异需提交采包装规格产品进行述项目评估试验资料总结包装规格间存性差异需提交包装规格间存性差异详细说明具体说明包装规格间差产生影响
试剂盒测试样类型包括血清血浆样应二者进行相关性研究确认二者检测结果否完全致存某种相关性（系数关系）试剂盒测试样类型包括血浆全血样应二者进行相关性研究确认二者检测结果否完全致存某种相关性（系数关系）
（五）参考区间确定资料
应提交建立参考区间采样源详细试验资料应明确参考群筛选标准研究组（性年龄等）例数应符合统计学求建议参考国际国关体外诊断产品参考区间确定文件
引BNPNTproBNP床应专家识针中国群参考区间研究相关文献应明确说明出处进行验证验证样应少120例样源应少考虑年龄性素考虑样源样性代表性研究结果应说明书参考区间项中进行相应说明
BNP体半衰期22分钟体外室温稳定性2—8时NTproBNP体半衰期120分钟体外室温稳定性72时研究程中应根两种物质特点分析前应考虑两素予考虑生物学素方法学素生物学素包括代谢血液动力学方法学素包括样收集处置等
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究
试剂稳定性包括实时稳定性研究试剂开瓶稳定性（适）复溶稳定性（适）运输稳定性冻融次数限制（适）等研究申请根实际需选择合理稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
适样稳定性包括室温（10—30℃）保存冷藏（2—8℃）冷冻（－20℃）条件效性验证合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行稳定性验证确认类型样保存稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价
企业原料选择工艺程BNP体外室温稳定性相应提交相关研究资料
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果应说明书储存条件效期样求两项中分进行详细说明
（七）床评价资料
项目已列入关新修订免进行床试验医疗器械目录通告（国家药品监督理局通告2018年第94号）中免进行床试验体外诊断试剂目录根体外诊断试剂床评价相关求申请免进行床试验体外诊断试剂床评价资料基求（试行）（国家食品药品监督理总局通告2017年第179号）求进行床评价法求进行床评价应进行床试验
1床评价途径
床评价开展床评估方案制定床评价报告撰写等均应符合相关法规免进行床试验体外诊断试剂床评价资料基求（试行）（国家食品药品监督理总局通告2017年第179号）求面仅床评价中基问题进行阐述
11床评价途径选择
申请应根申报产品具体情况建立适应评价方法充分考虑产品预期途开展具针性评价研究选择两种评价途径
111境已市类产品进行较研究试验证明两者具等效性应选择目前床普遍认质量较产品作试剂时应充分解试剂技术信息包括方法学床预期途性指标校准品溯源情况推荐参考区间等应量选择方法学相线性范围精密度参考区间等性接类产品作试剂方法学应首选方法学性较高试剂进行试验应提供已市产品境注册信息说明书
112参考方法进行较研究试验考察评价试剂参考方法符合率致性
12检测点选择求
121申请根产品特点行选择试验点完成样检测检测点设施试验设备环境等应够满足产品检测求
122选择参考方法进行较研究试验应选择参考实验室进行研究参考实验室应具中国合格评定国家认委员会（CNAS）认相关检测资质
13床评估方案
申请应试验前流行病学统计学床医学检验医学等方面考虑设计科学合理床评估方案遵执行
选择境已市类产品进行较研究试验途径试验方案中应明确两种试剂检测结果致判定结果致样复核方法
14试验方法
试验方法建立参考相关方法学指导原（：体外诊断试剂分析性评估（准确度方法学）技术审查指导原）重点关注容：
141样求
1411选择涵盖预期途干扰素样进行评价研究充分考虑试验群选择疾病选择等容应考虑年龄性差异量覆盖类适群样应够充分评价产品床安全性效性
1412样含量应采合理统计学方法进行计算应符合统计学求样浓度应覆盖评价试剂检测范围均匀分布
选择总样量少40例分采评价试剂试剂参考方法进行双份测定方式中参考区间外样应少50选择总样量少100例分采评价试剂试剂参考方法进行单次测定方式样测定值应测量范围
试验前应设定床评价性指标接受标准果较研究试验结果法达预设标准应适扩样量进行评价
1413应注重医学决定水量值附样选择涵盖检测范围脑利钠肽（BNP）氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）检测试剂产品受年龄性等生理学素影响建议进行分层统计申请应结合实际情况选择适样量进行充分床评价
1414应明确床样采集求
应明确抗凝剂求存贮条件否冻融干扰物质影响等求避免样试验中新鲜样避免贮存法避免贮存样时注明贮存条件时间数分析时应考虑影响
BNP检测项目应说明书声称检测时间完成检测
1415评价样类型应注册申请保持致具性样类型血清血浆样血浆全血样分析性评估中样适性进行研究床评价中种样类型分进行符合统计学意义数量评估
142试验点
1421试验操作程中应采盲法评价试剂试剂参考方法应行操作整试验应部质量控制
1422建议产品试验检测周期少5天客观反映实际情况
1423扩样量延长试验时间提高试验性申请应选择适样量进行充分床评价
143数收集处理
1431应首先进行离群值观察离群值数超限值未超限删离群值进行分析超出限值需合理分析原考虑纠正措施必时重新收集样进行分析离群值分析处理方法应
申请应根产品特点选择合适统计学方法建议进行相关性分析出相关系数进行回分析出回方程试验数散点图相关系数回方程斜率进行显著性分析结合试验数正偏态分布情况选择合理统计学方法进行分析统计结果应证实评价试剂相试剂参考方法检测结果明显偏差偏差允许误差范围外床评估方案中应明确统计检验假设
具体数分析方法：
回分析验证两种试剂结果相关性ya+bxR2形式出回分析拟合方程中：y评价试剂结果x试剂结果b方程斜率ay轴截距R2决定系数时应出b95（99）置信区间定量值结果应统计学差异
建议出评价试剂试剂间差值（偏差）值（偏差）散点图
产品适具性样类型选择床评价中种样类型分进行评估考虑样类型检测结果存定差异建议样类型分进行统计分析评价试剂床性进行综合分析
15床评价报告
床评价报告应试验设计试验实施情况数分析方法等进行清晰描述应少包括容：
151基信息产品名称申请名称联系方式试验时间点等
152试验设计详细说明试剂方法选择样入组排标准样量求设盲求统计分析方法选择等容
153试验实施情况具体包括：
1531样选择情况包括例数样分布等样含量应详细说明计算方法
1532床评价产品信息评价试剂试剂方法配合试剂仪器产品名称生产企业规格型号批号等
1533实验程描述
1534试验理包括参加员质量控制情况数理出现问题处理措施等
1535数分析评价结果总结根确定统计方法检测数进行统计分析产品床性进行合理评价
1536评价数表
应附件形式入组样情况进行汇总描述应少包括容：溯源样编号样基信息样类型评价试剂试剂方法检测结果样床背景信息床诊断信息（适）等
1537评价报告应申请代理签章
16评价资料
床评价报告外拟申报产品床性进行评价相关文献作补充床评价资料提交应参医疗器械床评价技术指导原文献检索求进行文献检索筛选分析
2床试验途径
床试验开展方案制定报告撰写等均应符合相关法规体外诊断试剂床试验技术指导原求
（八）产品风险分析资料
参考YYT0316—2016医疗器械 风险理医疗器械应风险理活动贯穿产品设计生产市产品处理整生命周期体现申请风险理活动计划完整性尤市理风险分析评价程市前风险理中尚未认知风险应市开展信息收集旦发现异常时进行风险评价采取控制措施更新风险理文件
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂风险分析应参考YYT0316—2016行业标准相关求逐进行回答列表方式列示剩余风险分析时定确认逐采取风险控制措施否会引入造成更风险新引入风险转化接受风险方认风险受控脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂必须进行风险受益分析受益风险时方接受
提供脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品市前风险理报告报告旨说明承诺：
—风险理计划已正确实施
—综合剩余风险接受
—已恰方法获申请申报脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品相关出厂流通床应信息
应风险理报告附包括风险分析风险评价风险控制概述理资料少应包括：
—产品安全特征清单
—产品预见危害分析清单（说明危害预见事件序列危害处境发生损害间关系）
—风险评价风险控制措施剩余风险评价汇报表
风险分析理概述应包括份风险总结风险控制接受程度容预期途错误安全性关特征已知预见危害等方面产品进行全面分析阐述相应防范措施
1风险分析方法
11风险判定分析中考虑合理预见情况包括：正常条件非正常条件
12风险判定分析应包括：患者危害操作者危害环境危害
13风险形成初始原应包括：素产品组成成分危害原材料危害综合危害环境条件
14风险判定分析考虑问题包括：脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂原材料生物学危害产品质量否会导致中出现正常结果操作信息包括警示性语言注意事项方法准确性程存危害等
2风险分析清单
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品风险理报告应符合YYT 0316—2016关求审查点包括：
21产品定量分析否准确（YYT 0316—2016 附录C）
22危害分析否全面（YYT 0316—2016附录H）
23风险接收准降低风险措施采取措施风险接收程度否新风险产生
根YYT 0316—2016附录H该产品已知预见风险进行判定脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品进行风险分析时少应包括危害风险分析申请应根身产品特点确定危害针产品项风险申请应采取应措施确保风险降接受程度
表1 产品危害（举例）
危害类型
预见事件
事件序列
危害处境
产生果损坏
采取措施
生物学危害
生物污染
产品中污染病原微生物
微生物污染引起产品严重检测错误导致操作员感染
生产程中滤分装等环节进行严格控制严格工序标准操作规程进行操作生物源材料病原微生物进行控制
废物（）医疗器械处置污染
正确废物处理
造成污染环境
严格说明书中规定进行操作
化学危害
毒性
皮肤直接接触产品
导致操作员中毒
严格工序标准操作规程说明书中规定进行操作
降解
正操作
降解导致产品检测灵敏度降低
严格工序标准操作规程进行操作
操作危害
适标记
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
适操作说明
说明书精确描述
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
熟练未培训员
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
错误判断错误
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
者未试剂盒配备样稀释液质控品（适）
样加样程操作质控品差错误
引起检测错误
说明书中应详细样稀释加样求质控品方法
信息危害
失误认知检索错误
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
疏忽出错
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
违反缩减说明书程序等
操作员错误操作
引起检测错误
严格说明书中规定进行操作
医疗器械寿命中止缺少适决定
说明书精确描述
引起检测错误
完善说明书中说明
说明书中试剂条件没描述适血浆样采抗凝剂没明确求
操作者未求环境进行正确操作
引起检测错误
说明书中产品适合条件描述明确试剂适合抗凝剂种类
功性失效危害
适包装
操作员错误操作
造成产品降解污染产品性降低
严格说明书中规定进行操作
产品标识恰
产品标识恰直接影响产品运输储存检测结果
产品失效
产品标签样稿中产品标识包括包装盒（中包装）标识盒运输贮存标识做出详细规定种标识设置符合法规规定着法规更新时进行修改完善
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂功结构差异章出风险素示例常见全部述部分风险理程组成部分风险理全部申请应YYT 0316—2016中规定程方法产品整生命周期建立形成文件保持持续程判定医疗器械关危害估计评价相关风险控制风险监视述控制效性充分保证产品安全效
（九）产品技术求
拟定产品技术求应符合体外诊断试剂注册理办法关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告 2014年第44号）相关规定
申请应原材料质量生产工艺稳定前提根申请产品研制分析性评估等结果国家标准行业标准关文献医疗器械产品技术求编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）关求编写产品技术求
脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂产品性指标应包括：外观溯源性准确度检出限线性重复性批间差等技术求应低YYT 1451—2016脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂（盒）（定量标记免疫分析法）求
（十）产品注册检验报告
根体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式求注册检验报告产品技术求预评价意见应具相应医疗器械检验资质承检范围医疗器械检验机构出具
目前脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂尚适国家参考品标准品采企业参考品进行注册检验企业参考品具体信息应明确适国家参考品标准品发布申请应采国家参考品标准品进行注册检验产品技术求中写明相应容
（十）产品说明书
说明书承载产品预期途样采集处理检验方法检验结果解释注意事项等重信息指导实验室工作员正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件产品说明书格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求境外产品中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明参考文献相关信息
结合体外诊断试剂说明书编写指导原求面脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂说明书重点容进行详细说明指导申请更合理完成说明书编制
1．产品名称
11试剂盒名称三部分组成测物质名称途方法者原理测物质名称应根相关行业标准全国床检验操作规程（第4版）相应物质名称编写检验方法者原理应明确细分具体方法学：氨基末端脑利钠肽前体（NTproBNP）检测试剂（磁微粒化学发光法）
2包装规格
包装规格特定应机型应时明确适机型
3预期途应少包括部分容：
31试剂盒定量检测×××样中脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体中×××应写明适样类型血清血浆全血述容均应相应分析性评估资料床评价资料支持
32预期途相关床适应症背景情况说明相关床实验室诊断方法等
4检验原理
应结合产品成分详细说明检验原理方法必时采图示方法描述
5组成成分
51 说明试剂盒包含组成数量浓度含量等信息
52 建议包抗体相关信息进行简单介绍
53 校准品质控品（适）：
531注明校准品定值溯源性溯源性资料应写明溯源高级（应包括标准物质参考方法发布单位编号）
532应明确说明质控品生物学源活性特性应明确靶值范围（靶值范围批特异注明批特异附单独靶值单）
54 应明确说明批号试剂盒中组分否互换互换需提供相应性验证资料
55 非试剂组分试验耗材（封板膜封袋）质量控制证书赋值表（靶值单）校准卡等应注明相关信息
6储存条件效期
61试剂实时稳定性开瓶稳定性（适）复溶稳定性（适）冻融次数限制（适）等信息作详细介绍包括环境温湿度避光条件等
62组分保存条件效期时应分说明产品总效期中效期短准
注：保存条件应模糊表述常温室温
63生产日期期限失效日期（见标签）
7适仪器
71适仪器酶标仪需出酶标仪配置求
72适仪器非通仪器需写明具体适仪器型号泛指某系列仪器分析性评估资料致
8样求重点明确容：
81样收集求：样中BNP血液中种酶作较易分解应样收集方式提出求
82血液样应说明采血抗凝剂求：明确样类型采血材质抗凝剂关描述均应建立相关性评价稳定性研究基础
83样处理运送保存：血液样离心条件求冷藏冷冻样检测前否需恢复室温冻融次数求
9检验方法详细说明试验操作步骤
91试验环境：温湿度条件样复温等求
92试剂方法注意事项试剂开封注意事项等
93测样预处理方法步骤注意事项
94明确样检测操作步骤
95校准：校准品方法注意事项校准曲线绘制方法需专仪器产品应注明推荐仪器校准周期
96质量控制：质控品方法质控结果必解释推荐质控周期等
97结果计算：手工半动仪器说明校准曲线拟合方式结果计算方法
10参考区间
应性年龄分说明常样类型参考区间简说明参考区间确定方法建议注明理种性年龄等差异建议实验室建立参考区间
11检验结果解释
结合质控品出现结果进行合理解释试剂检测结果仅供床参考单独作确诊排病例患者床诊治应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑明确存数值升高素数值降低素明确说明种条件需进行确认试验确认试验时测样采取优化条件等进行详述
样浓度超出线性范围应明确稀释倍数稀释液种类提供相应支持性研究资料
12检验方法局限性少应包括容：
121试剂检测结果仅供参考单独作确诊排病例患者床理应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑
122已知NTproBNP通肾脏代谢肾病患者会出现NTproBNP升高现象需进行鉴诊断
123已知BNPNTproBNP参考值受年龄素影响老年检测时应考虑年龄素判定结果
124患急性心肌梗塞病肾脏透析病已进行肾透析病利钠肽浓度会升高（NTproBNP适）
125患者样中含异嗜性抗体抗体会干扰免疫试验导致结果假性升高降
126干扰物质钩状效应（HOOK效应适）检测结果影响明确干扰物测定影响时列出干扰物具体浓度应模糊描述方式
13产品性指标详述性指标：
少应包括：准确度检出限线性重复性批间差
14注意事项应少包括容：
141冰箱中冷藏保存检测试剂建议检测前应冰箱取出放置室温开否会影响检测结果
142关试验操作样保存处理等注意事项
143采方法学试剂检测结果应直接相互较免造成错误医学解释建议实验室发床医生检测报告中注明试剂特征（参考区间方法学）
144关源组分（）警告：试剂质控品含源物质组分已通HBsAgHIV12AbHCVAb等项目检测截目前没项检测确保绝安全应组分作潜传染源提示潜传染源处理方式
145样反应废弃物视传染源进行处理
146动物源性组分应出具潜感染性警告
三审查关注点
（）产品原料选择影响终产品重素脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂通常选抗BNPNTproBNP单克隆克隆抗体建立起免疫学测定方法应重点关注抗体制备工艺纯化方式
（二）该产品暂国家标准品申请建立企业参考品参考品源应稳定明确建立程溯源性应符合GBT 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质赋值计量学溯源性求
（三）生产工艺中包液种类包浓度选取产品反应强弱底值基准值灵敏度非特异性均会产生较影响审评程中应工艺重点关注
（四）BNP影响素较环境温度变化敏感选抗凝剂种类采血材质会检验结果准确度产生影响建议塑料作血样采集审评程中应关注环境温度抗凝剂种类采血材质等容
（五）交叉反应物质选取程中应考虑结构类似物干扰
（六）文献显示BNP体半衰期22分钟体外室温稳定性4时企业原料选择工艺程BNP体外室温稳定性相应重点关注样储存运输稳定性样收集求中予提示
（七）BNPNTproBNP预期值呈现年龄性差异床评估试验试验群选择参考区间确立验证程中应予体现
（八）说明书中预期途储存条件效期检验方法参考范围产品性指标抗干扰力等描述应分床研究资料稳定性研究资料参考区间研究资料分析性评估资料研究结相致
（九）审查产品技术求时应注意产品应符合YYT 1451—2016脑利钠肽氨基末端脑利钠肽前体检测试剂（盒）（定量标记免疫分析法）关规定
（十）指导原中涉室温（常温）根中国药典2015年版解释系指10℃—30℃应申报资料中涉验证资料相关温度容应
四名词解释
（）准确度（Accuracy）测量值接受参考值间致程度
（二）分析特异性（Analytical Specificity）测量程序测量测量物力描述检测程序样中物质存时测量测量物力通常评估潜干扰物清单描述出特定医学相关浓度值水分析干扰程度（潜干扰物包括干扰物交叉反应物）
（三）线性（Linearity）定测量范围出测量结果样中实际存测量物值成例力线性描述测量系统测量示值测量结果相关样赋值符合直线属性
（四）精密度（Precision）规定条件相互独立测试结果间致程度精密度程度统计学方法测量精密度数字形式表示标准差（SD）变异系数（CV）
（五）检出限描述检验程序特定置信水报告存测量低值指检测浓度（定声称物质中存某成分误判概率α时声称存该成分误判概率βIUPAC（国际理化学应化学联合会）建议αβ默认值等005）
（六）评价系统拟进行性评估产品
（七）测物标准液测物相应溶剂混合制备标准液
（八）基础样样相应溶剂混合制备成基础样
（九）回收分析样样相应测物标准液混合制备成回收分析样
五编写单位
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