附件2
透明质酸钠类面部注射填充材料
床试验指导原
着科学技术断发展透明质酸钠类面部注射填充材料产品日益增进步规范该类产品市前床试验指导该类产品注册申请申请产品注册时床试验资料准备特制订指导原
指导原然该类产品床试验注册申请申请产品注册时床试验资料准备提供初步指导建议会限制医疗器械相关理部门该类产品技术审评行政审批注册申请该类产品床试验资料准备工作
指导原系透明质酸钠类面部注射填充材料床试验般求注册申请应具体产品特性床试验资料容进行充实细化具体产品特性确定中具体容否适
指导原注册申请审查员指导性文件包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采需提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规标准前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着透明质酸钠类面部注射填充材料相关技术进步床医学相关诊疗技术发展法规标准断更新指导原会断进行完善修订
适范围
指导原适透明质酸钠原材料（通常需进行化学交联）制成终体完全吸收面部注射填充材料成分具特殊设计（添加降解成分等）面部注射填充材料需参考指导原适部分结合产品身特点行设计床试验
指导原中床试验设计纠正鼻唇沟皱纹预期途产品作范例进行拟预期途产品床试验需单独设计适部分需遵循指导原
指导原适产品申报注册相关法规求开展完整市前床试验申请境外床试验资料申报注册需接受医疗器械境外床试验数技术指导原求提交注册资料例考虑受试群境群种差异产品床安全效性影响等相关境外床试验原应低指导原求
二床试验
（）概述
部分容仅提床试验中需注意方面非提供完整床试验方案报告模板境进行床试验需医疗器械床试验质量理规范求具资质床试验机构开展申报注册时相关法规提交床试验方案床试验报告等资料
（二）床试验总体设计
申请首次注册市目该类产品床试验需前瞻性机床试验需采已市类产品作医疗器械优先选择试验医疗器械成分性相似医疗器械根设计预期床意义试验医疗器械性选择合适试验类型（优效等效非劣效）
需考虑采适方式保证试验组组基线致性受试者机分组等
需采盲法避免观影响素受试者设盲第三方评价者设盲果行建议应注射操作者设盲
（三）产品适范围
部分仅预期途纠正鼻唇沟皱纹产品进行讨产品适范围中需明确具体注射层次（：真皮组织浅层真皮组织中层深层真皮组织深层皮浅层等）
（四）床评价标准
1效性评价指标
建议宣称效果持续时间点皱纹纠正效率设效性评价指标采指标作效性评价指标需提供充分述效率般定义独立注射操作者专业员评价皱纹严重程度5分制分级（WSRS）较术前少减轻等级受试者例数百分受试者双侧数需明确取舍规表1提供评价鼻唇沟皱纹严重程度量表示例采评价皱纹严重程度参考量表应验证建议床机构提供分级相应皱纹图片方便进行参考判断分级试验方案中需明确采集数方法（现场评判根片评判）需采取措施量减素（环境光线观察拍角度等）评判结果造成影响
表1 评价鼻唇沟皱纹严重程度参考量表（示例）
分级
评价
特征描述
1
没见折纹见连续皮肤纹线
2
轻度
皱褶浅见呈轻微凹痕面部折纹细
3
中度
较深皱褶面部折纹清晰般情况折纹见伸展时折纹消失
4
重度
非常长深皱褶面部折纹显著伸展时2mm见折纹
5
极度
极深长皱褶严重损害面容伸展时2—4mm清晰见V形折纹
2次效性评价指标
次效性评价指标建议包括研究者全局美容效果评价受试者全局美容效果评价效性评价观察时间点外时间点皱纹严重程度评价等
表2提供全局美容效果评价分级示例
表2 全局美容效果分级参考量表（示例）
分级
全局美容效果
1
改善非常明显
2
改善明显
3
定程度改善
4
没变化
5
前更糟
3安全性评价指标
安全性评价指标建议包括副反应（硬结瘙痒疼痛红肿瘀青淤血瘀斑感染局部炎症反应形成瘢痕结节肉芽肿敏等）良事件基生命体征注射前注射效性评价时间点实验室检查（血尿常规检查肝功检查肾功检查）等
4功性评价指标
产品中添加药物成分功性成分已市器械中关成分种类含量存差异需床试验中设置相应功性指标进行评价
（五）床试验持续时间观察时间点
床试验注射观察时间需根产品维持效性时间观察产品安全性需时间确定观察时间点设定应少包括注射前注射刻观察短期安全性时间点（注射1周2周）观察疗效时间变化情况时间点观察长期安全性时间点建议收集受试者注射14天局部反应日志存补充注射情况（产品说明书中方法）应补充注射日起开始计算观察时间点般未交联透明质酸钠产品床试验注射持续观察时间需短6月交联透明质酸钠凝胶产品床试验注射持续观察时间需短1年果申请宣称效果保持时间长述时间需观察宣称效果保持时间果申请宣称效果保持时间短述时间超宣称效果保持时间进行安全性评价
（六）试验样量
样量确定需试验目试验类型（优效非劣效等效）效性评价指标组情况确定符合统计学求外需考虑受试者床试验程中脱落失访预估脱落失访率进步扩初始样量
床方案中需明确样量统计计算公式涉参数确定具体计算程计算样量时参数选择建议：
1Ⅰ类错误概率α值超双侧005（单侧0025）
2Ⅱ类错误概率β值超02（握度少达80）
3采效率作效性评价指标试验产品产品设计相似预期具相似效性时非劣效界值建议低－10
需注意样量计算基纠正鼻唇沟皱纹预期途申报产品预期途超出范围需外考虑样量计算外产品中添加药物成分功性成分需相应功性指标计算样量效性评价指标计算样量进行较取两者中较样量保证效性评价指标功性指标床试验数均具统计学意义
确定样量时需考虑充足床证支持产品说明书中描述数患者注射该产品维持效时间
（七）入选排标准
床试验方案中需明确入选排标准入选标准需针产品预期途制订试验组组入选排标准需统
（八）数分析评价
1基信息描述
需床试验报告中明确研究组入选受试者数分析数集例数明确受试者否全部完成访完成访受试者否均纳入统计违背研究方案剔没完成研究中途脱落失访受试者需明确剔脱落失访具体原
需床试验报告中提供注射量产品型号规格注射针规格等信息存补充注射情况（产品说明书中方法）需报告中体现相关受试者例两次注射时间间隔等相关信息
2分析数集
全分析集（FAS）：需包括入组实施注射少进行次效性评价受试者否违背方案FAS集缺失数建议采保守填补方法证保守性建议采末次观测值结转法（LOCF）
符合方案集（PP）：需包括入组实施注射完成指标访严重违背方案受试者
安全集（SS）：需包括入组少进行次安全性评价受试者
3数处理方法
需采典公认统计方法计算公式统计软件（：SASSPSSSYSTAT）试验数进行统计
4基线均衡性分析
需进行试验组组基线均衡性分析果基线变量存组间差异需分析基线均衡结果造成影响基线组间均衡性分析般FAS集基础进行基线数般包括受试者年龄性体重皱纹严重程度分级值等变量
5效性评价
需床方案中统计处理方法评价指标分FAS集PP集检验预先设立假设（优效等效非劣效）否成立建议通计算试验组组差值双侧95信区间完成相应统计较（例：非劣效检验应述信区间限非劣效界值进行较仅两组数进行统计学差异性检验）需充足床证支持产品说明书中描述数患者注射该产品维持效时间
产品中添加药物成分功性成分已市器械中关成分种类含量存差异需床试验中相应功性指标进行假设检验
次评价指标需进行相应统计分析外考虑类产品吸收性建议观察时间点皱纹严重程度分级数值绘制曲线图评价产品床效果时间变化规律性
6安全性评价
安全性指标统计分析需基SS集般采描述性统计分析两组间统计学差异性检验需存统计学显著性差异变量进行讨器械前差异实验组组间差异均需分析床意义器械相关性
需床试验报告中报告注射发生副反应发症（否预期发生）良事件（否认试验器械关）报告良事件发生时间发生原详细容严重程度分析产品关系采取措施持续时间终结果需予明确
三辅助支持性床资料
适建议申请申请注册时提交申报产品境外国家区市床研究资料床访资料文献目前销量抱怨投诉良事件记录原分析处理方式处理结果等作辅助支持性床资料
四参考文献
1医疗器械注册理办法（国家食品药品监督理总局令第4号）
2医疗器械床试验质量理规范（国家食品药品监督理总局 中华民国国家卫生计划生育委员会令第25号）
3关公布医疗器械注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年43号）
4源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原（食药监办械函〔2009〕519号）
5医疗器械床评价技术指导原（国家食品药品监督理总局通告2015年第14号）
6医疗器械床试验设计指导原（国家食品药品监督理总局通告2018年第6号）
7接受医疗器械境外床试验数技术指导原（国家食品药品监督理总局通告2018年第13号）
五编写单位
指导原国家药品监督理局医疗器械技术审评中心编写负责解释
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透明质酸钠类面部注射填充材料
床试验指导原
着科学技术断发展透明质酸钠类面部注射填充材料产品日益增进步规范该类产品市前床试验指导该类产品注册申请申请产品注册时床试验资料准备特制订指导原
指导原然该类产品床试验注册申请申请产品注册时床试验资料准备提供初步指导建议会限制医疗器械相关理部门该类产品技术审评行政审批注册申请该类产品床试验资料准备工作
指导原系透明质酸钠类面部注射填充材料床试验般求注册申请应具体产品特性床试验资料容进行充实细化具体产品特性确定中具体容否适
指导原注册申请审查员指导性文件包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采需提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规标准前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着透明质酸钠类面部注射填充材料相关技术进步床医学相关诊疗技术发展法规标准断更新指导原会断进行完善修订
适范围
指导原适透明质酸钠原材料（通常需进行化学交联）制成终体完全吸收面部注射填充材料成分具特殊设计（添加降解成分等）面部注射填充材料需参考指导原适部分结合产品身特点行设计床试验
指导原中床试验设计纠正鼻唇沟皱纹预期途产品作范例进行拟预期途产品床试验需单独设计适部分需遵循指导原
指导原适产品申报注册相关法规求开展完整市前床试验申请境外床试验资料申报注册需接受医疗器械境外床试验数技术指导原求提交注册资料例考虑受试群境群种差异产品床安全效性影响等相关境外床试验原应低指导原求
二床试验
（）概述
部分容仅提床试验中需注意方面非提供完整床试验方案报告模板境进行床试验需医疗器械床试验质量理规范求具资质床试验机构开展申报注册时相关法规提交床试验方案床试验报告等资料
（二）床试验总体设计
申请首次注册市目该类产品床试验需前瞻性机床试验需采已市类产品作医疗器械优先选择试验医疗器械成分性相似医疗器械根设计预期床意义试验医疗器械性选择合适试验类型（优效等效非劣效）
需考虑采适方式保证试验组组基线致性受试者机分组等
需采盲法避免观影响素受试者设盲第三方评价者设盲果行建议应注射操作者设盲
（三）产品适范围
部分仅预期途纠正鼻唇沟皱纹产品进行讨产品适范围中需明确具体注射层次（：真皮组织浅层真皮组织中层深层真皮组织深层皮浅层等）
（四）床评价标准
1效性评价指标
建议宣称效果持续时间点皱纹纠正效率设效性评价指标采指标作效性评价指标需提供充分述效率般定义独立注射操作者专业员评价皱纹严重程度5分制分级（WSRS）较术前少减轻等级受试者例数百分受试者双侧数需明确取舍规表1提供评价鼻唇沟皱纹严重程度量表示例采评价皱纹严重程度参考量表应验证建议床机构提供分级相应皱纹图片方便进行参考判断分级试验方案中需明确采集数方法（现场评判根片评判）需采取措施量减素（环境光线观察拍角度等）评判结果造成影响
表1 评价鼻唇沟皱纹严重程度参考量表（示例）
分级
评价
特征描述
1
没见折纹见连续皮肤纹线
2
轻度
皱褶浅见呈轻微凹痕面部折纹细
3
中度
较深皱褶面部折纹清晰般情况折纹见伸展时折纹消失
4
重度
非常长深皱褶面部折纹显著伸展时2mm见折纹
5
极度
极深长皱褶严重损害面容伸展时2—4mm清晰见V形折纹
2次效性评价指标
次效性评价指标建议包括研究者全局美容效果评价受试者全局美容效果评价效性评价观察时间点外时间点皱纹严重程度评价等
表2提供全局美容效果评价分级示例
表2 全局美容效果分级参考量表（示例）
分级
全局美容效果
1
改善非常明显
2
改善明显
3
定程度改善
4
没变化
5
前更糟
3安全性评价指标
安全性评价指标建议包括副反应（硬结瘙痒疼痛红肿瘀青淤血瘀斑感染局部炎症反应形成瘢痕结节肉芽肿敏等）良事件基生命体征注射前注射效性评价时间点实验室检查（血尿常规检查肝功检查肾功检查）等
4功性评价指标
产品中添加药物成分功性成分已市器械中关成分种类含量存差异需床试验中设置相应功性指标进行评价
（五）床试验持续时间观察时间点
床试验注射观察时间需根产品维持效性时间观察产品安全性需时间确定观察时间点设定应少包括注射前注射刻观察短期安全性时间点（注射1周2周）观察疗效时间变化情况时间点观察长期安全性时间点建议收集受试者注射14天局部反应日志存补充注射情况（产品说明书中方法）应补充注射日起开始计算观察时间点般未交联透明质酸钠产品床试验注射持续观察时间需短6月交联透明质酸钠凝胶产品床试验注射持续观察时间需短1年果申请宣称效果保持时间长述时间需观察宣称效果保持时间果申请宣称效果保持时间短述时间超宣称效果保持时间进行安全性评价
（六）试验样量
样量确定需试验目试验类型（优效非劣效等效）效性评价指标组情况确定符合统计学求外需考虑受试者床试验程中脱落失访预估脱落失访率进步扩初始样量
床方案中需明确样量统计计算公式涉参数确定具体计算程计算样量时参数选择建议：
1Ⅰ类错误概率α值超双侧005（单侧0025）
2Ⅱ类错误概率β值超02（握度少达80）
3采效率作效性评价指标试验产品产品设计相似预期具相似效性时非劣效界值建议低－10
需注意样量计算基纠正鼻唇沟皱纹预期途申报产品预期途超出范围需外考虑样量计算外产品中添加药物成分功性成分需相应功性指标计算样量效性评价指标计算样量进行较取两者中较样量保证效性评价指标功性指标床试验数均具统计学意义
确定样量时需考虑充足床证支持产品说明书中描述数患者注射该产品维持效时间
（七）入选排标准
床试验方案中需明确入选排标准入选标准需针产品预期途制订试验组组入选排标准需统
（八）数分析评价
1基信息描述
需床试验报告中明确研究组入选受试者数分析数集例数明确受试者否全部完成访完成访受试者否均纳入统计违背研究方案剔没完成研究中途脱落失访受试者需明确剔脱落失访具体原
需床试验报告中提供注射量产品型号规格注射针规格等信息存补充注射情况（产品说明书中方法）需报告中体现相关受试者例两次注射时间间隔等相关信息
2分析数集
全分析集（FAS）：需包括入组实施注射少进行次效性评价受试者否违背方案FAS集缺失数建议采保守填补方法证保守性建议采末次观测值结转法（LOCF）
符合方案集（PP）：需包括入组实施注射完成指标访严重违背方案受试者
安全集（SS）：需包括入组少进行次安全性评价受试者
3数处理方法
需采典公认统计方法计算公式统计软件（：SASSPSSSYSTAT）试验数进行统计
4基线均衡性分析
需进行试验组组基线均衡性分析果基线变量存组间差异需分析基线均衡结果造成影响基线组间均衡性分析般FAS集基础进行基线数般包括受试者年龄性体重皱纹严重程度分级值等变量
5效性评价
需床方案中统计处理方法评价指标分FAS集PP集检验预先设立假设（优效等效非劣效）否成立建议通计算试验组组差值双侧95信区间完成相应统计较（例：非劣效检验应述信区间限非劣效界值进行较仅两组数进行统计学差异性检验）需充足床证支持产品说明书中描述数患者注射该产品维持效时间
产品中添加药物成分功性成分已市器械中关成分种类含量存差异需床试验中相应功性指标进行假设检验
次评价指标需进行相应统计分析外考虑类产品吸收性建议观察时间点皱纹严重程度分级数值绘制曲线图评价产品床效果时间变化规律性
6安全性评价
安全性指标统计分析需基SS集般采描述性统计分析两组间统计学差异性检验需存统计学显著性差异变量进行讨器械前差异实验组组间差异均需分析床意义器械相关性
需床试验报告中报告注射发生副反应发症（否预期发生）良事件（否认试验器械关）报告良事件发生时间发生原详细容严重程度分析产品关系采取措施持续时间终结果需予明确
三辅助支持性床资料
适建议申请申请注册时提交申报产品境外国家区市床研究资料床访资料文献目前销量抱怨投诉良事件记录原分析处理方式处理结果等作辅助支持性床资料
四参考文献
1医疗器械注册理办法（国家食品药品监督理总局令第4号）
2医疗器械床试验质量理规范（国家食品药品监督理总局 中华民国国家卫生计划生育委员会令第25号）
3关公布医疗器械注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年43号）
4源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原（食药监办械函〔2009〕519号）
5医疗器械床评价技术指导原（国家食品药品监督理总局通告2015年第14号）
6医疗器械床试验设计指导原（国家食品药品监督理总局通告2018年第6号）
7接受医疗器械境外床试验数技术指导原（国家食品药品监督理总局通告2018年第13号）
五编写单位
指导原国家药品监督理局医疗器械技术审评中心编写负责解释
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