附件
医疗器械床试验设计指导原
医疗器械床试验指具备相应条件床试验机构中拟申请注册医疗器械正常条件安全效性进行确认程床试验受试群（样）观察象观察试验器械正常条件作体效应体疾病健康状态评价力推断试验器械预期群（总体）中效应医疗器械固特征试验设计身特点
指导原适产品组成设计性已定型医疗器械包括治疗类产品诊断类产品包括体外诊断试剂
指导原供申请审查员技术指导文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行够满足法规求方法采应提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
医疗器械床试验目
床试验需设定明确具体试验目申请综合分析试验器械特征非床研究情况已中国境市（文简称已市）类产品床数等素设定床试验目床试验目决定床试验设计素包括评价指标试验设计类型试验较类型等进影响床试验样量情形床试验目举例：
（）通床试验确认试验器械预期途安全效性时更关注试验器械疗效否满足床需床试验目设定确认试验器械效性否优等效非劣已市类产品时确认试验器械安全性时床试验评价指标效性指标
（二）通床试验确认试验器械预期途安全效性时更关注试验器械安全性否满足床需床试验目设定确认试验器械安全性否优等效非劣已市类产品时确认试验器械效性时床试验评价指标安全性指标乳房植入体例床试验通常选择发症发生率（包膜挛缩率植入体破裂率）作评价指标
（三）已市产品增加适应症情形床试验目设定确认试验器械新增适应症安全效性例止血类产品已批准适范围（普通外科妇产科）基础增加眼科神外科泌尿外科适应症
（四）已市器械适群发生变化时床试验目设定确认试验器械新增适群安全效性例膜式氧合器产品原批准适范围基础新增体重≤10kg适群治疗类呼吸机已批准适成基础新增适童适范围
（五）已市器械发生重设计变更时根变更涉范围设定试验目例冠状动脉药物洗脱支架台花纹设计发生改变时床试验目设定确认变化部分产品安全效性影响
（六）已市器械环境方法发生重改变时试验目设定确认产品特定环境方法安全效性例：已市植入式心脏起搏器通常兼容核磁振检查申请兼容核磁振检查床试验目设置兼容核磁振检查相关安全效性进行确认
二床试验设计基类型特点
（）行设计
机双盲行床试验设计床试验影响素试验组组间分布趋均衡保证研究者评价者受试者均知晓分组信息避免选择偏倚评价偏倚认提供高等级科学证通常优先考虑某医疗器械种设计行性受器械固特征挑战
1机化
机化行配设计交叉设计等床试验需遵循基原指床试验中位受试者均等机会（试验组组病例数11）约定概率（试验组组病例数n1）分配试验组组受研究者受试者观意愿影响机化保障试验组组受试者种已知未知影响试验结果基线变量具性
非机设计造成种影响素组间分布均衡降低试验结果信度方面协变量分析难完全校正已知素结果影响方面未知素试验结果产生影响难评价通常推荐非机设计果申请充分理认必须采非机设计需详述必须采该设计理控制选择偏倚具体措施
2盲法
果分组信息知晓研究者器械程中选择性关注试验组评价者进行疗效安全性评价时产生倾性受试者受观素影响盲法控制床试验中知晓分组信息产生偏倚重措施目达床试验中方员分组信息知根设盲程度盲法分完整设盲完整设盲设盲完整设盲床试验中受试者研究者评价者分组信息均处盲态
情形基器械相应治疗方式固特征完整设盲行试验器械器械存明显时难研究者设盲例膝关节假体试验产品产品外观存明显植入物肉眼见制造商激光标记血金属支架试验产品产品具体结构花纹时建议量受试者设盲受试者知晓分入试验组组采第三方盲法评价（中心阅片室中心实验室评价委员会等）盲态数审核试验器械形态器械存明显评价指标影学数时难研究者评价者设盲例生物吸收支架产品金属支架时生物吸收支架台发生降解评估晚期腔丢失指标（该指标影学方式评价）时难评价者设盲时建议量受试者设盲采盲态数审核述器械固特征研究者设盲研究者评价者设盲情形均完整设盲床试验设计
试验组治疗方式（含器械）组存明显差异时难受试者研究者评价者设盲采取设盲试验设计介入治疗手术治疗进行较时器械治疗药物治疗进行较时程度减少偏倚考虑采方法：（1）完成受试者筛选入组前受试者研究者均知晓分组信息（分配隐藏）（2）伦理许前提受试者完成治疗前知晓分组信息（3）采盲态数审核
申请需采完整设盲者设盲试验设计理进行述详述控制偏倚具体措施（采客观判定指标避免评价偏倚采标准操作规范减实施偏倚等）
3
包括阳性安慰（假处理假手术等）阳性需采拟定床试验条件疗效肯定已市器械公认标准治疗方法
治疗类产品选择阳性时优先采疗效安全性已床公认已市类产品合理理采已市类产品选相似产品作阳性次考虑标准治疗方法例工颈椎间盘假体开展床试验时合理理采已市类产品选择床广泛相应适应症疗效已证实公认产品治疗良性前列腺增生设备没类产品市情形采良性前列腺增生症标准治疗方法（尿道前列腺电汽化术）作标准治疗方法包括种情形例部分床尚效治疗方法疾病标准治疗方法症支持治疗试验器械尚相相似已市产品相应标准治疗方法时试验器械疗效存安慰效应试验设计需考虑安慰时尚需综合考虑伦理学素已市产品疗效尚未床公认试验设计根具体情形考虑标准治疗方法安慰申请需充分证选取理例缓解疼痛物理治疗类设备
诊断器械需采诊断金标准方法已市类产品
（二）配设计
治疗类产品常见配设计受试象两应部位时接受试验器械治疗试验器械治疗分配需考虑机设计配设计适器械局部效应评价具定局限性例面部注射交联透明质酸钠凝胶床试验配设计保证受试者基线致性行设计具优势试验中旦发生系统性良反应难确认试验器械器械相关性需排面部左右侧局部反应互相影响申请考虑进行配设计时需根产品特征综合考虑该设计类型优势局限性恰进行选择述合理性
诊断器械试验目评价试验器械诊断准确性常见配设计受试者受试样品时采试验器械诊断金标准方法已市类器械进行诊断
（三）交叉设计
交叉设计床试验中位受试者机分配排列序先阶段分接受两种两种治疗诊断类设计求前阶段治疗诊断阶段种治疗诊断产生残留效应阶段开始前受试者般需回复基线状态考虑两干预阶段间安排合理洗脱期
（四）单组设计
单组试验实质评价指标试验结果已床数进行较评价试验器械效性安全性行试验相单组试验固偏倚非期偏倚时间步引起选择偏倚混杂偏倚测量偏倚评价偏倚等应审慎选择开展单组试验时需存偏倚进行全面分析效控制
1目标值较
目标值较单组设计需事先指定评价指标床意义目标值通考察单组床试验评价指标结果否指定目标值范围评价试验器械效性安全性试验器械技术较成熟适疾病较深刻解时者设置客观行时（例试验器械现治疗方法风险受益悬殊设置伦理行现治疗方法客观条件限制具行性等）方考虑采单组目标值设计考虑单组目标值设计时需关注试验器械适群评价指标（观察方法访时间判定标准等）否充分定义相稳定量弥补单组目标值设计固缺陷需采相客观重复性强评价指标作评价指标死亡失败等建议选择容易受观素影响重复性差指标作评价指标疼痛评分等
目标值专业领域公认某类医疗器械效性安全性评价指标应达低标准包括客观性标准（Objective performance criteriaOPC）性目标（Performance goalPG）两种目标值通常二分类（效效）指标定量指标包括靶值单侧置信区间界限（通常975单侧置信区间界限）目标值构建通常需全面收集具定质量水相数量病例床研究数进行科学分析（Meta分析）床试验结果进行统计分析时需计算评价指标点估计值单侧置信区间界限值目标值进行较
没设置组单组目标值设计床试验法确证试验器械优效等效非劣效仅确证试验器械效性安全性达专业领域公认低标准
（1）OPC较
OPC床研究数基础分析出试验器械评价指标较评价确认OPC目前尚见OPC通常源权威医学组织相关标准化组织医疗器械审评机构发布文件例次性膜式氧合器床试验采单组目标值设计评价指标采次性膜式氧合器注册技术审查指导原中提复合指标达标率时试验产品达标率目标值应少90预期达标率95根髋关节假体系统注册技术审查指导原常规设计髋关节假体床试验采单组目标值设计评价指标采术12月Harris评分优良率时试验产品优良率目标值应少85预期优良率95着器械技术床技提高OPC发生改变需床数重新进行分析确认
（2）PG较
合理理开展试验必须考虑开展单组目标值设计时没公开发表OPC考虑构建PG例脱细胞角膜植片适药物治疗效需进行板层角膜移植感染性角膜炎患者开展床试验时市场类产品异体角膜移植存角膜源困难问题采PG单组设计进行床试验PG源异体角膜移植床研究数相关权威专业医学组织认OPC相采PG单组设计床证水更低PG实现未实现立出试验成功失败结果发现异常试验数时需试验结果进行进步探讨证
2历史研究
历史研究床试验证强度弱存选择偏倚混杂偏倚等问题应审慎选择采某历史研究作时需获取试验组组例受试者基线数证两组受试者性采倾性评分评估两组间性控制选择偏倚试验组组期开展需关注两组间干预方式评价方式致性控制测量偏倚评价偏倚
三受试象
根试验器械预期目标群确定研究总体综合考虑总体群代表性床试验伦理学求受试者安全性等素制定受试者选择标准入选排标准入选标准考虑受试象总体群代表性适应症疾病分型疾病程度阶段具体部位受试者年龄范围等素排标准旨规范受试者质性影响试验结果混杂素（影响疗效评价伴治疗伴疾病等）予排达评估试验器械效应目
四评价指标
评价指标反映器械作受试象产生种效应根试验目器械预期效应设定床试验方案中应明确规定评价指标观察目定义观察时间点指标类型测定方法计算公式（适）判定标准（适定性指标等级指标）等明确规定评价指标次评价指标指标类型通常包括定量指标（连续变量血糖值）定性指标（效效）等级指标（优良中差）等诊断器械床试验评价指标通常包括定性检测诊断准确性（灵敏度特异性预期值似然ROC曲线面积等）检测致性（阳性阴性致性总致性KAPA值等）定量检测回分析斜率截距相关系数等
（）评价指标次评价指标
评价指标试验目质联系确切反映器械疗效安全性指标评价指标应量选择客观性强量化重复性高指标应专业领域普遍认指标通常源已发布相关标准技术指南公开发表权威著专家识等床试验样量基评价指标相应假设进行估算床试验结基评价指标统计分析结果做出次评价指标试验目相关辅助性指标方案中需说明解释结果时作相重性
般情况评价指标仅评价产品疗效安全性评价指标足反映试验器械疗效安全性时采两评价指标次性脑积水分流器床试验例参次性脑积水分流器注册技术审查指导原进行方案设计时时采两评价指标包括术30天颅压达标率首次植入分流器1年时分流器存留率第二评价指标（1年存留率）试验组组间需进行组间较时求试验组1年存留率90该床试验样量估算需时考虑三重假设检验：（1）试验组术30天颅压达标率非劣效组（2）试验组1年存留率非劣效组（3）试验器械1年存留率达目标值求述三重假设检验统计学意义时推断结时没意图机会选择利某次假设检验结果设定次检验I类错误水等预先设定α需进行重性校正时采评价指标床试验设计选择利某次假设检验结果进行结推断时样量估算需考虑假设检验重性问题总Ⅰ类错误率控制策略
（二）复合指标
预先确定计算方法评价指标组合构成指标称复合指标单观察指标足作评价指标时采复合指标作评价指标冠状动脉药物洗脱支架床试验例评价指标靶病变失败率靶病变失败定义心脏死亡靶血心肌梗死靶病变血运重建三种床事件少出现种复合指标血液透析浓缩物床试验例采透析达标率作评价指标达标定义透析前K+Na+Ca2+Cl－CO2CP（二氧化碳结合力）HCO3－pH值均达预先设定床指标数值复合指标客观测量指标观评价指标进行结合形成综合评价指标床采量表（生活质量量表功评分量表等）复合指标种形式需试验方案中详细说明复合指标中组成指标定义测定方法计算公式判定标准权重等采量表作复合指标时采取专业领域普遍认量表极少数需采制量表情形申请需提供制量表效度信度反应度研究资料研究结果需证明制量表效度信度反应度接受需考虑复合指标中床意义单指标进行单独分析
（三）代指标
直接评价床获益行时采代指标进行间接观察否采代指标作床试验评价指标取决：①代指标床结果生物学相关性②代指标床结果判断价值流行病学证③床试验中获关试验器械代指标影响程度试验器械床试验结果影响程度相致证
（四）观指标第三方评价
部分评价指标没客观评价方法进行观评价床试验必需选择观评价指标作评价指标建议成立独立评价组参床试验第三者第三方进行指标评价需试验方案中明确第三者第三方评价评价规范
五较类型检验假设
（）较类型
床试验较类型包括优效性检验等效性检验非劣效性检验采安慰床试验需进行优效性检验采疗效安全性公认已市器械标准治疗方法进行床试验根试验目选择优效性检验等效性检验非劣效性检验
优效性检验目确证试验器械疗效安全性优器械标准治疗方法安慰差异预先设定优效界值差异床实际意义试验器械特征评价指标等素部分优效性检验没考虑优效性界值申请需述考虑优效性界值理等效性检验目确证试验器械疗效安全性器械差异超预先设定等效区间差异床接受范围非劣效性检验目确证试验器械疗效安全性果低器械差异预先设定非劣效界值差异床接受范围优效性检验中果试验设计合理执行良试验结果直接确证试验器械疗效安全性等效性试验非劣效性试验中试验器械疗效安全性建立器械预期疗效安全性基础
（二）界值
优效性试验等效性试验非劣效性试验床意义确认试验器械疗效安全性均需试验设计阶段制定界值方案中阐明优效界值指试验器械器械间差异具床实际意义值等效非劣效界值指试验器械器械间差异具床实际意义值优效界值非劣效界值均预先制定数值等效界值需预先制定优侧劣侧两数值
界值制定考虑床实际意义需床认接受理非劣效界值确定采两步法通Meta分析估计器械减安慰效应绝效应器械相效应M1二结合床具体情况考虑保留器械效应适例1f确定非劣效界值M2（M2f×M1）f越试验器械效应越接器械般情况f取值0～05间制定等效界值时类似方法确定限限
（三）检验假设
试验方案需明确检验假设假设检验方法检验假设试验目确定假设检验方法试验设计类型评价指标类型确定附录1提供部分试验设计较类型检验假设举例供参考
六样量估算
床试验收集受试群中疗效安全性数统计分析基评价指标试验结推断受试群具相特征目标群实现样（受试群）代总体（目标群）目床试验需定受试者数量（样量）样量评价指标变异度呈正相关评价指标组间差异呈负相关
样量般床试验评价指标进行估算需床试验方案中说明样量估算相关素确定样量具体计算方法附录2提供样量估算公式样例供参考确定样量相关素般包括床试验设计类型较类型评价指标类型定义评价指标床实际意义界值评价指标相关参数（预期效率均值标准差等）Ⅰ类Ⅱ类错误率预期受试者脱落方案违背例等评价指标相关参数根已床数样行性试验（）结果估算需床试验方案中明确估计值确定般情况Ⅰ类错误概率α设定双侧005单侧0025Ⅱ类错误概率β设定02预期受试者脱落方案违背例02申请根产品特征试验设计具体情形采取值需充分证合理性
七床试验设计需考虑素
器械固特征影响床试验设计进行器械床试验设计时需素予考虑：
（）器械工作原理
器械工作原理作机理产品性安全性评价方法床试验设计否恰相关
（二）者技术水培训
部分器械需者进行技培训安全效例手术复杂植入器械床试验设计时需考虑器械必需技研究者技应反映产品市预期途器械者技范围
（三）学曲线
部分器械方法新颖存定学曲线床试验程中学曲线明显时试验方案中需考虑学曲线时间收集信息（例明确定义受试者学曲线时间段部分）统计分析中报告结果果学曲线陡峭会影响产品说明书相关容户培训需求
（四）素
器械设计开发程中器械相关素研究会指导器械设计说明书制定更安全更效受试者医学专业士更容易
八统计分析
（）分析数集定义
意性分析（Intention To Treat简称ITT）原指分析应包括机化受试者基机化受试者分析集通常称ITT分析集理需机化受试者进行完整访实际中难实现
床试验常分析数集包括全分析集（Full Analysis SetFAS）符合方案集（Per Protocol SetPPS）安全性数集（Safety SetSS）需根床试验目遵循减少试验偏倚防止Ⅰ类错误增加原床试验方案中述数集进行明确定义规定数集效性评价安全性评价中位全分析集接包括机化受试者分析集通常应包括入组次器械接受次治疗受试者非常限情形剔受试者包括违反重入组标准入组观察数情形符合方案集全分析集子集包括已接受方案中规定治疗获评价指标观察数试验方案没重违背受试者全分析集符合方案集中剔受试者需符合方案中定义二需充分阐明剔理需盲态审核时阐明剔理安全性数集通常应包括入组次器械接受次治疗进行安全性评价受试者
需时全分析集符合方案集中试验结果进行统计分析二者结致时增强试验结果信度二者结致时应差异进行充分讨解释果符合方案集中排受试者例者排受试者导致试验结根性变化（全分析集中试验失败变符合方案集中试验成功）影响床试验信度
全分析集符合方案集优效性试验等效性非劣效性试验中起作般说优效性试验中应采全分析集作分析集包含性差受试者低估疗效基全分析集分析结果保守符合方案集显示试验器械规定方案效果市疗效较高估疗效等效性非劣效性试验中全分析集分析结果定保守
（二）缺失值离群值
缺失值（床试验观察指标数缺失）床试验结果偏倚潜源床试验方案制定执行程中应采取充分措施量减少数缺失缺失值处理方法特评价指标缺失值需根具体情形方案中遵循保守原规定恰处理方法末次观察值结转（Last Observation Carried Forward LOCF）基线观察值结转（Baseline Observation Carried Forward BOCF）等必时考虑采缺失值处理方法进行敏感性分析
建议统计分析中直接排缺失数受试者该处理方式破坏入组机性破坏受试群代表性降低研究握度增加Ⅰ类错误率
离群值处理需时医学统计学两方面考虑尤医学专业知识判断离群值处理应盲态审核时进行果试验方案中未预先规定处理方法实际资料分析时需进行敏感性分析较包括包括离群值两种试验结果评估试验结果影响
（三）统计分析方法
1统计描述
口学指标基线数般需选择合适统计指标（均数标准差中位数等）进行描述较组间均衡性
评价指标进行统计推断时需时进行统计描述值注意组间差异统计学意义出两组等效非劣效结
次评价指标通常采统计描述差异检验进行统计分析
2假设检验区间估计
确定检验水（通常双侧005）方案计算假设检验检验统计量相应P值做出统计推断完成假设检验非劣效性试验P≤α效假设拒绝推断试验组非劣效组优效性试验P≤α效假设拒绝推断试验组床优效组等效性试验P1≤αP2≤α时成立两效假设时拒绝推断试验组组等效
通构建评价指标组间差异置信区间方法达假设检验目置信区间限限事先制定界值进行较做出床试验结方案中确定方法计算评价指标组间差异（1α）置信区间α通常选取双侧005高优指标非劣效性试验置信区间限∆（非劣效界值）做出床非劣效结优效性试验置信区间限∆（优效界值）做出床优效结等效性试验置信区间限限（∆∆）（等效界值劣侧优侧）范围做出床等效结
试验结果进行统计推断时建议时采假设检验区间估计方法
3基线分析
试验器械相应治疗方式外评价指标常常受受试者基线变量影响疾病分型程度评价指标基线数等试验方案中应识评价指标重影响基线变量统计分析中作协变量采恰方法（协方差分析方法等）试验结果进行校正修正试验组组间协变量均衡试验结果产生影响协变量确定相应校正方法选择理应床试验方案中予说明没床试验方案中规定协变量通常进行校正仅校正结果作参考
4中心效应
中心开展床试验较短时间入选需病例数样更具代表性结果更具推广性试验结果影响素更复杂
中心开展床试验需组织制定标准操作规程组织参床试验研究者进行床试验方案试验医疗器械维护培训确保床试验方案执行试验器械方面致性评价指标易受观影响时建议采取相关措施（研究者开展培训进行致性评估采独立评价中心选择背背评价方式等）保障评价标准致性采取相关质量控制措施中心床试验中出现中心受试者基线特征床实践（手术技术评价验）等方面存差异导致中心间效应相中心处理组间存交互作时需床试验方案中预先规定中心效应分析策略中心数量较中心病例数较少时般需考虑中心效应
中心开展床试验中心试验组组病例数例需总样例基相中心数量较少时建议中心进行分层设计中心试验组组病例数例基相
九床试验偏倚机误差
床试验设计需考虑偏倚机误差偏倚偏离真值系统误差简称试验设计试验实施数分析程中均引入偏倚偏倚导致错误试验结床试验设计时应量避免减少偏倚
统计量机误差受床试验样量影响方面较样量提供更数器械性安全性评价机误差更方面更样量引入更偏倚导致床意义差异变具统计学意义试验设计应该旨试验结果时具床统计学意义
附录1
检验假设举例
附录中列举检验假设检验统计量特定试验类型特定评价指标类型举例适范围前提条件
高优指标两样t检验
表1高优指标两样t检验例列举优效性试验等效性试验非劣效性试验检验假设检验统计量计算公式H0H1分表示原假设备择检验TC分表示试验组组评价指标参数（总体均数总体率等）两组参数差值（TC）标准误∆表示界值优效性界值∆表示非劣效界值∆表示等效界值优侧劣侧分∆∆表示tt1t2检验统计量
表1 试验类型检验假设检验统计量
（高优指标两样t检验例）
试验类型
原假设
备择假设
检验统计量
非劣效性试验
优效性试验
等效性试验
二单组目标值试验检验假设
π0评价指标目标值π1评价指标总体率均数高优指标检验假设H0π1≤π0H1π1＞π0低优指标检验假设H0π1≥π0H1π1＜π0
附录2
样量估算公式举例
附录中列举样量估算公式样量估算公式举例适范围前提条件实际样量估算中需根具体试验设计选择适公式包括附录中未列举公式
行设计样量估算
公式中nTnC分试验组组样量Z1α2Z1β标准正态分布分数位α005时Z1α2196β02时Z1β0842（Z1α2+Z1β）2785
（）优效性试验
试验组组11机化分组评价指标事件发生率方差齐接0100时样量估算公式：
PTPC分试验组组预期事件发生率两组预期率差绝值 Δ优效性界值取正值
试验组组11机化分组评价指标定量指标方差齐时样量估算公式：
σ组预期标准差预期两组均数差绝值 Δ优效性界值取正值
该公式计算样量Z值计算结果样时宜t值迭代总例数增加2—3例
（二）等效性试验
试验组组11机化分组评价指标事件发生率方差齐接0100时样量估算公式：
PTPC分试验组组预期事件发生率两组预期率差绝值 ∆等效界值（适劣侧界值优侧界值相等情形）取正值
试验组组11机化分组评价指标定量指标方差齐时样量估算公式：
σ组预期标准差预期两组均数差绝值 ∆等效界值（适劣侧界值优侧界值相等情形）取正值
该公式计算样量Z值计算结果样时宜t值迭代总例数增加2—3例
（三）非劣效试验
试验组组11机化分组评价指标预期事件发生率方差齐接0100时样量估算公式：
PTPC分试验组组预期事件发生率两组预期率差绝值 ∆非劣效界值取负值
试验组组11机化分组评价指标定量指标方差齐时样量估算公式：
σ组预期标准差预期两组均数差绝值 ∆非劣效界值取负值
该公式计算样量Z值计算结果样时宜t值迭代总例数增加2—3例
二单组目标值试验样量估算
公式中n试验组样量Z1α2Z1β标准正态分布分数位α005时Z1α2196β02时Z1β0842
评价指标事件发生率统计发生率研究周期相发生率接0100时样量估算公式：
PT试验组预期事件发生率P0目标值
三诊断试验样量估算
抽样调查设计诊断试验例评价指标灵敏度特异度灵敏度计算阳性组样量特异度计算阴性组样量
阳性组阴性组样量估算公式：
公式中n阳性组阴性组样量Z1α2标准正态分布分位数P灵敏度特异度预期值ΔP允许误差般取P95置信区间宽度半常取值005—010
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医疗器械床试验设计指导原
医疗器械床试验指具备相应条件床试验机构中拟申请注册医疗器械正常条件安全效性进行确认程床试验受试群（样）观察象观察试验器械正常条件作体效应体疾病健康状态评价力推断试验器械预期群（总体）中效应医疗器械固特征试验设计身特点
指导原适产品组成设计性已定型医疗器械包括治疗类产品诊断类产品包括体外诊断试剂
指导原供申请审查员技术指导文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行够满足法规求方法采应提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规前提指导原
医疗器械床试验目
床试验需设定明确具体试验目申请综合分析试验器械特征非床研究情况已中国境市（文简称已市）类产品床数等素设定床试验目床试验目决定床试验设计素包括评价指标试验设计类型试验较类型等进影响床试验样量情形床试验目举例：
（）通床试验确认试验器械预期途安全效性时更关注试验器械疗效否满足床需床试验目设定确认试验器械效性否优等效非劣已市类产品时确认试验器械安全性时床试验评价指标效性指标
（二）通床试验确认试验器械预期途安全效性时更关注试验器械安全性否满足床需床试验目设定确认试验器械安全性否优等效非劣已市类产品时确认试验器械效性时床试验评价指标安全性指标乳房植入体例床试验通常选择发症发生率（包膜挛缩率植入体破裂率）作评价指标
（三）已市产品增加适应症情形床试验目设定确认试验器械新增适应症安全效性例止血类产品已批准适范围（普通外科妇产科）基础增加眼科神外科泌尿外科适应症
（四）已市器械适群发生变化时床试验目设定确认试验器械新增适群安全效性例膜式氧合器产品原批准适范围基础新增体重≤10kg适群治疗类呼吸机已批准适成基础新增适童适范围
（五）已市器械发生重设计变更时根变更涉范围设定试验目例冠状动脉药物洗脱支架台花纹设计发生改变时床试验目设定确认变化部分产品安全效性影响
（六）已市器械环境方法发生重改变时试验目设定确认产品特定环境方法安全效性例：已市植入式心脏起搏器通常兼容核磁振检查申请兼容核磁振检查床试验目设置兼容核磁振检查相关安全效性进行确认
二床试验设计基类型特点
（）行设计
机双盲行床试验设计床试验影响素试验组组间分布趋均衡保证研究者评价者受试者均知晓分组信息避免选择偏倚评价偏倚认提供高等级科学证通常优先考虑某医疗器械种设计行性受器械固特征挑战
1机化
机化行配设计交叉设计等床试验需遵循基原指床试验中位受试者均等机会（试验组组病例数11）约定概率（试验组组病例数n1）分配试验组组受研究者受试者观意愿影响机化保障试验组组受试者种已知未知影响试验结果基线变量具性
非机设计造成种影响素组间分布均衡降低试验结果信度方面协变量分析难完全校正已知素结果影响方面未知素试验结果产生影响难评价通常推荐非机设计果申请充分理认必须采非机设计需详述必须采该设计理控制选择偏倚具体措施
2盲法
果分组信息知晓研究者器械程中选择性关注试验组评价者进行疗效安全性评价时产生倾性受试者受观素影响盲法控制床试验中知晓分组信息产生偏倚重措施目达床试验中方员分组信息知根设盲程度盲法分完整设盲完整设盲设盲完整设盲床试验中受试者研究者评价者分组信息均处盲态
情形基器械相应治疗方式固特征完整设盲行试验器械器械存明显时难研究者设盲例膝关节假体试验产品产品外观存明显植入物肉眼见制造商激光标记血金属支架试验产品产品具体结构花纹时建议量受试者设盲受试者知晓分入试验组组采第三方盲法评价（中心阅片室中心实验室评价委员会等）盲态数审核试验器械形态器械存明显评价指标影学数时难研究者评价者设盲例生物吸收支架产品金属支架时生物吸收支架台发生降解评估晚期腔丢失指标（该指标影学方式评价）时难评价者设盲时建议量受试者设盲采盲态数审核述器械固特征研究者设盲研究者评价者设盲情形均完整设盲床试验设计
试验组治疗方式（含器械）组存明显差异时难受试者研究者评价者设盲采取设盲试验设计介入治疗手术治疗进行较时器械治疗药物治疗进行较时程度减少偏倚考虑采方法：（1）完成受试者筛选入组前受试者研究者均知晓分组信息（分配隐藏）（2）伦理许前提受试者完成治疗前知晓分组信息（3）采盲态数审核
申请需采完整设盲者设盲试验设计理进行述详述控制偏倚具体措施（采客观判定指标避免评价偏倚采标准操作规范减实施偏倚等）
3
包括阳性安慰（假处理假手术等）阳性需采拟定床试验条件疗效肯定已市器械公认标准治疗方法
治疗类产品选择阳性时优先采疗效安全性已床公认已市类产品合理理采已市类产品选相似产品作阳性次考虑标准治疗方法例工颈椎间盘假体开展床试验时合理理采已市类产品选择床广泛相应适应症疗效已证实公认产品治疗良性前列腺增生设备没类产品市情形采良性前列腺增生症标准治疗方法（尿道前列腺电汽化术）作标准治疗方法包括种情形例部分床尚效治疗方法疾病标准治疗方法症支持治疗试验器械尚相相似已市产品相应标准治疗方法时试验器械疗效存安慰效应试验设计需考虑安慰时尚需综合考虑伦理学素已市产品疗效尚未床公认试验设计根具体情形考虑标准治疗方法安慰申请需充分证选取理例缓解疼痛物理治疗类设备
诊断器械需采诊断金标准方法已市类产品
（二）配设计
治疗类产品常见配设计受试象两应部位时接受试验器械治疗试验器械治疗分配需考虑机设计配设计适器械局部效应评价具定局限性例面部注射交联透明质酸钠凝胶床试验配设计保证受试者基线致性行设计具优势试验中旦发生系统性良反应难确认试验器械器械相关性需排面部左右侧局部反应互相影响申请考虑进行配设计时需根产品特征综合考虑该设计类型优势局限性恰进行选择述合理性
诊断器械试验目评价试验器械诊断准确性常见配设计受试者受试样品时采试验器械诊断金标准方法已市类器械进行诊断
（三）交叉设计
交叉设计床试验中位受试者机分配排列序先阶段分接受两种两种治疗诊断类设计求前阶段治疗诊断阶段种治疗诊断产生残留效应阶段开始前受试者般需回复基线状态考虑两干预阶段间安排合理洗脱期
（四）单组设计
单组试验实质评价指标试验结果已床数进行较评价试验器械效性安全性行试验相单组试验固偏倚非期偏倚时间步引起选择偏倚混杂偏倚测量偏倚评价偏倚等应审慎选择开展单组试验时需存偏倚进行全面分析效控制
1目标值较
目标值较单组设计需事先指定评价指标床意义目标值通考察单组床试验评价指标结果否指定目标值范围评价试验器械效性安全性试验器械技术较成熟适疾病较深刻解时者设置客观行时（例试验器械现治疗方法风险受益悬殊设置伦理行现治疗方法客观条件限制具行性等）方考虑采单组目标值设计考虑单组目标值设计时需关注试验器械适群评价指标（观察方法访时间判定标准等）否充分定义相稳定量弥补单组目标值设计固缺陷需采相客观重复性强评价指标作评价指标死亡失败等建议选择容易受观素影响重复性差指标作评价指标疼痛评分等
目标值专业领域公认某类医疗器械效性安全性评价指标应达低标准包括客观性标准（Objective performance criteriaOPC）性目标（Performance goalPG）两种目标值通常二分类（效效）指标定量指标包括靶值单侧置信区间界限（通常975单侧置信区间界限）目标值构建通常需全面收集具定质量水相数量病例床研究数进行科学分析（Meta分析）床试验结果进行统计分析时需计算评价指标点估计值单侧置信区间界限值目标值进行较
没设置组单组目标值设计床试验法确证试验器械优效等效非劣效仅确证试验器械效性安全性达专业领域公认低标准
（1）OPC较
OPC床研究数基础分析出试验器械评价指标较评价确认OPC目前尚见OPC通常源权威医学组织相关标准化组织医疗器械审评机构发布文件例次性膜式氧合器床试验采单组目标值设计评价指标采次性膜式氧合器注册技术审查指导原中提复合指标达标率时试验产品达标率目标值应少90预期达标率95根髋关节假体系统注册技术审查指导原常规设计髋关节假体床试验采单组目标值设计评价指标采术12月Harris评分优良率时试验产品优良率目标值应少85预期优良率95着器械技术床技提高OPC发生改变需床数重新进行分析确认
（2）PG较
合理理开展试验必须考虑开展单组目标值设计时没公开发表OPC考虑构建PG例脱细胞角膜植片适药物治疗效需进行板层角膜移植感染性角膜炎患者开展床试验时市场类产品异体角膜移植存角膜源困难问题采PG单组设计进行床试验PG源异体角膜移植床研究数相关权威专业医学组织认OPC相采PG单组设计床证水更低PG实现未实现立出试验成功失败结果发现异常试验数时需试验结果进行进步探讨证
2历史研究
历史研究床试验证强度弱存选择偏倚混杂偏倚等问题应审慎选择采某历史研究作时需获取试验组组例受试者基线数证两组受试者性采倾性评分评估两组间性控制选择偏倚试验组组期开展需关注两组间干预方式评价方式致性控制测量偏倚评价偏倚
三受试象
根试验器械预期目标群确定研究总体综合考虑总体群代表性床试验伦理学求受试者安全性等素制定受试者选择标准入选排标准入选标准考虑受试象总体群代表性适应症疾病分型疾病程度阶段具体部位受试者年龄范围等素排标准旨规范受试者质性影响试验结果混杂素（影响疗效评价伴治疗伴疾病等）予排达评估试验器械效应目
四评价指标
评价指标反映器械作受试象产生种效应根试验目器械预期效应设定床试验方案中应明确规定评价指标观察目定义观察时间点指标类型测定方法计算公式（适）判定标准（适定性指标等级指标）等明确规定评价指标次评价指标指标类型通常包括定量指标（连续变量血糖值）定性指标（效效）等级指标（优良中差）等诊断器械床试验评价指标通常包括定性检测诊断准确性（灵敏度特异性预期值似然ROC曲线面积等）检测致性（阳性阴性致性总致性KAPA值等）定量检测回分析斜率截距相关系数等
（）评价指标次评价指标
评价指标试验目质联系确切反映器械疗效安全性指标评价指标应量选择客观性强量化重复性高指标应专业领域普遍认指标通常源已发布相关标准技术指南公开发表权威著专家识等床试验样量基评价指标相应假设进行估算床试验结基评价指标统计分析结果做出次评价指标试验目相关辅助性指标方案中需说明解释结果时作相重性
般情况评价指标仅评价产品疗效安全性评价指标足反映试验器械疗效安全性时采两评价指标次性脑积水分流器床试验例参次性脑积水分流器注册技术审查指导原进行方案设计时时采两评价指标包括术30天颅压达标率首次植入分流器1年时分流器存留率第二评价指标（1年存留率）试验组组间需进行组间较时求试验组1年存留率90该床试验样量估算需时考虑三重假设检验：（1）试验组术30天颅压达标率非劣效组（2）试验组1年存留率非劣效组（3）试验器械1年存留率达目标值求述三重假设检验统计学意义时推断结时没意图机会选择利某次假设检验结果设定次检验I类错误水等预先设定α需进行重性校正时采评价指标床试验设计选择利某次假设检验结果进行结推断时样量估算需考虑假设检验重性问题总Ⅰ类错误率控制策略
（二）复合指标
预先确定计算方法评价指标组合构成指标称复合指标单观察指标足作评价指标时采复合指标作评价指标冠状动脉药物洗脱支架床试验例评价指标靶病变失败率靶病变失败定义心脏死亡靶血心肌梗死靶病变血运重建三种床事件少出现种复合指标血液透析浓缩物床试验例采透析达标率作评价指标达标定义透析前K+Na+Ca2+Cl－CO2CP（二氧化碳结合力）HCO3－pH值均达预先设定床指标数值复合指标客观测量指标观评价指标进行结合形成综合评价指标床采量表（生活质量量表功评分量表等）复合指标种形式需试验方案中详细说明复合指标中组成指标定义测定方法计算公式判定标准权重等采量表作复合指标时采取专业领域普遍认量表极少数需采制量表情形申请需提供制量表效度信度反应度研究资料研究结果需证明制量表效度信度反应度接受需考虑复合指标中床意义单指标进行单独分析
（三）代指标
直接评价床获益行时采代指标进行间接观察否采代指标作床试验评价指标取决：①代指标床结果生物学相关性②代指标床结果判断价值流行病学证③床试验中获关试验器械代指标影响程度试验器械床试验结果影响程度相致证
（四）观指标第三方评价
部分评价指标没客观评价方法进行观评价床试验必需选择观评价指标作评价指标建议成立独立评价组参床试验第三者第三方进行指标评价需试验方案中明确第三者第三方评价评价规范
五较类型检验假设
（）较类型
床试验较类型包括优效性检验等效性检验非劣效性检验采安慰床试验需进行优效性检验采疗效安全性公认已市器械标准治疗方法进行床试验根试验目选择优效性检验等效性检验非劣效性检验
优效性检验目确证试验器械疗效安全性优器械标准治疗方法安慰差异预先设定优效界值差异床实际意义试验器械特征评价指标等素部分优效性检验没考虑优效性界值申请需述考虑优效性界值理等效性检验目确证试验器械疗效安全性器械差异超预先设定等效区间差异床接受范围非劣效性检验目确证试验器械疗效安全性果低器械差异预先设定非劣效界值差异床接受范围优效性检验中果试验设计合理执行良试验结果直接确证试验器械疗效安全性等效性试验非劣效性试验中试验器械疗效安全性建立器械预期疗效安全性基础
（二）界值
优效性试验等效性试验非劣效性试验床意义确认试验器械疗效安全性均需试验设计阶段制定界值方案中阐明优效界值指试验器械器械间差异具床实际意义值等效非劣效界值指试验器械器械间差异具床实际意义值优效界值非劣效界值均预先制定数值等效界值需预先制定优侧劣侧两数值
界值制定考虑床实际意义需床认接受理非劣效界值确定采两步法通Meta分析估计器械减安慰效应绝效应器械相效应M1二结合床具体情况考虑保留器械效应适例1f确定非劣效界值M2（M2f×M1）f越试验器械效应越接器械般情况f取值0～05间制定等效界值时类似方法确定限限
（三）检验假设
试验方案需明确检验假设假设检验方法检验假设试验目确定假设检验方法试验设计类型评价指标类型确定附录1提供部分试验设计较类型检验假设举例供参考
六样量估算
床试验收集受试群中疗效安全性数统计分析基评价指标试验结推断受试群具相特征目标群实现样（受试群）代总体（目标群）目床试验需定受试者数量（样量）样量评价指标变异度呈正相关评价指标组间差异呈负相关
样量般床试验评价指标进行估算需床试验方案中说明样量估算相关素确定样量具体计算方法附录2提供样量估算公式样例供参考确定样量相关素般包括床试验设计类型较类型评价指标类型定义评价指标床实际意义界值评价指标相关参数（预期效率均值标准差等）Ⅰ类Ⅱ类错误率预期受试者脱落方案违背例等评价指标相关参数根已床数样行性试验（）结果估算需床试验方案中明确估计值确定般情况Ⅰ类错误概率α设定双侧005单侧0025Ⅱ类错误概率β设定02预期受试者脱落方案违背例02申请根产品特征试验设计具体情形采取值需充分证合理性
七床试验设计需考虑素
器械固特征影响床试验设计进行器械床试验设计时需素予考虑：
（）器械工作原理
器械工作原理作机理产品性安全性评价方法床试验设计否恰相关
（二）者技术水培训
部分器械需者进行技培训安全效例手术复杂植入器械床试验设计时需考虑器械必需技研究者技应反映产品市预期途器械者技范围
（三）学曲线
部分器械方法新颖存定学曲线床试验程中学曲线明显时试验方案中需考虑学曲线时间收集信息（例明确定义受试者学曲线时间段部分）统计分析中报告结果果学曲线陡峭会影响产品说明书相关容户培训需求
（四）素
器械设计开发程中器械相关素研究会指导器械设计说明书制定更安全更效受试者医学专业士更容易
八统计分析
（）分析数集定义
意性分析（Intention To Treat简称ITT）原指分析应包括机化受试者基机化受试者分析集通常称ITT分析集理需机化受试者进行完整访实际中难实现
床试验常分析数集包括全分析集（Full Analysis SetFAS）符合方案集（Per Protocol SetPPS）安全性数集（Safety SetSS）需根床试验目遵循减少试验偏倚防止Ⅰ类错误增加原床试验方案中述数集进行明确定义规定数集效性评价安全性评价中位全分析集接包括机化受试者分析集通常应包括入组次器械接受次治疗受试者非常限情形剔受试者包括违反重入组标准入组观察数情形符合方案集全分析集子集包括已接受方案中规定治疗获评价指标观察数试验方案没重违背受试者全分析集符合方案集中剔受试者需符合方案中定义二需充分阐明剔理需盲态审核时阐明剔理安全性数集通常应包括入组次器械接受次治疗进行安全性评价受试者
需时全分析集符合方案集中试验结果进行统计分析二者结致时增强试验结果信度二者结致时应差异进行充分讨解释果符合方案集中排受试者例者排受试者导致试验结根性变化（全分析集中试验失败变符合方案集中试验成功）影响床试验信度
全分析集符合方案集优效性试验等效性非劣效性试验中起作般说优效性试验中应采全分析集作分析集包含性差受试者低估疗效基全分析集分析结果保守符合方案集显示试验器械规定方案效果市疗效较高估疗效等效性非劣效性试验中全分析集分析结果定保守
（二）缺失值离群值
缺失值（床试验观察指标数缺失）床试验结果偏倚潜源床试验方案制定执行程中应采取充分措施量减少数缺失缺失值处理方法特评价指标缺失值需根具体情形方案中遵循保守原规定恰处理方法末次观察值结转（Last Observation Carried Forward LOCF）基线观察值结转（Baseline Observation Carried Forward BOCF）等必时考虑采缺失值处理方法进行敏感性分析
建议统计分析中直接排缺失数受试者该处理方式破坏入组机性破坏受试群代表性降低研究握度增加Ⅰ类错误率
离群值处理需时医学统计学两方面考虑尤医学专业知识判断离群值处理应盲态审核时进行果试验方案中未预先规定处理方法实际资料分析时需进行敏感性分析较包括包括离群值两种试验结果评估试验结果影响
（三）统计分析方法
1统计描述
口学指标基线数般需选择合适统计指标（均数标准差中位数等）进行描述较组间均衡性
评价指标进行统计推断时需时进行统计描述值注意组间差异统计学意义出两组等效非劣效结
次评价指标通常采统计描述差异检验进行统计分析
2假设检验区间估计
确定检验水（通常双侧005）方案计算假设检验检验统计量相应P值做出统计推断完成假设检验非劣效性试验P≤α效假设拒绝推断试验组非劣效组优效性试验P≤α效假设拒绝推断试验组床优效组等效性试验P1≤αP2≤α时成立两效假设时拒绝推断试验组组等效
通构建评价指标组间差异置信区间方法达假设检验目置信区间限限事先制定界值进行较做出床试验结方案中确定方法计算评价指标组间差异（1α）置信区间α通常选取双侧005高优指标非劣效性试验置信区间限∆（非劣效界值）做出床非劣效结优效性试验置信区间限∆（优效界值）做出床优效结等效性试验置信区间限限（∆∆）（等效界值劣侧优侧）范围做出床等效结
试验结果进行统计推断时建议时采假设检验区间估计方法
3基线分析
试验器械相应治疗方式外评价指标常常受受试者基线变量影响疾病分型程度评价指标基线数等试验方案中应识评价指标重影响基线变量统计分析中作协变量采恰方法（协方差分析方法等）试验结果进行校正修正试验组组间协变量均衡试验结果产生影响协变量确定相应校正方法选择理应床试验方案中予说明没床试验方案中规定协变量通常进行校正仅校正结果作参考
4中心效应
中心开展床试验较短时间入选需病例数样更具代表性结果更具推广性试验结果影响素更复杂
中心开展床试验需组织制定标准操作规程组织参床试验研究者进行床试验方案试验医疗器械维护培训确保床试验方案执行试验器械方面致性评价指标易受观影响时建议采取相关措施（研究者开展培训进行致性评估采独立评价中心选择背背评价方式等）保障评价标准致性采取相关质量控制措施中心床试验中出现中心受试者基线特征床实践（手术技术评价验）等方面存差异导致中心间效应相中心处理组间存交互作时需床试验方案中预先规定中心效应分析策略中心数量较中心病例数较少时般需考虑中心效应
中心开展床试验中心试验组组病例数例需总样例基相中心数量较少时建议中心进行分层设计中心试验组组病例数例基相
九床试验偏倚机误差
床试验设计需考虑偏倚机误差偏倚偏离真值系统误差简称试验设计试验实施数分析程中均引入偏倚偏倚导致错误试验结床试验设计时应量避免减少偏倚
统计量机误差受床试验样量影响方面较样量提供更数器械性安全性评价机误差更方面更样量引入更偏倚导致床意义差异变具统计学意义试验设计应该旨试验结果时具床统计学意义
附录1
检验假设举例
附录中列举检验假设检验统计量特定试验类型特定评价指标类型举例适范围前提条件
高优指标两样t检验
表1高优指标两样t检验例列举优效性试验等效性试验非劣效性试验检验假设检验统计量计算公式H0H1分表示原假设备择检验TC分表示试验组组评价指标参数（总体均数总体率等）两组参数差值（TC）标准误∆表示界值优效性界值∆表示非劣效界值∆表示等效界值优侧劣侧分∆∆表示tt1t2检验统计量
表1 试验类型检验假设检验统计量
（高优指标两样t检验例）
试验类型
原假设
备择假设
检验统计量
非劣效性试验
优效性试验
等效性试验
二单组目标值试验检验假设
π0评价指标目标值π1评价指标总体率均数高优指标检验假设H0π1≤π0H1π1＞π0低优指标检验假设H0π1≥π0H1π1＜π0
附录2
样量估算公式举例
附录中列举样量估算公式样量估算公式举例适范围前提条件实际样量估算中需根具体试验设计选择适公式包括附录中未列举公式
行设计样量估算
公式中nTnC分试验组组样量Z1α2Z1β标准正态分布分数位α005时Z1α2196β02时Z1β0842（Z1α2+Z1β）2785
（）优效性试验
试验组组11机化分组评价指标事件发生率方差齐接0100时样量估算公式：
PTPC分试验组组预期事件发生率两组预期率差绝值 Δ优效性界值取正值
试验组组11机化分组评价指标定量指标方差齐时样量估算公式：
σ组预期标准差预期两组均数差绝值 Δ优效性界值取正值
该公式计算样量Z值计算结果样时宜t值迭代总例数增加2—3例
（二）等效性试验
试验组组11机化分组评价指标事件发生率方差齐接0100时样量估算公式：
PTPC分试验组组预期事件发生率两组预期率差绝值 ∆等效界值（适劣侧界值优侧界值相等情形）取正值
试验组组11机化分组评价指标定量指标方差齐时样量估算公式：
σ组预期标准差预期两组均数差绝值 ∆等效界值（适劣侧界值优侧界值相等情形）取正值
该公式计算样量Z值计算结果样时宜t值迭代总例数增加2—3例
（三）非劣效试验
试验组组11机化分组评价指标预期事件发生率方差齐接0100时样量估算公式：
PTPC分试验组组预期事件发生率两组预期率差绝值 ∆非劣效界值取负值
试验组组11机化分组评价指标定量指标方差齐时样量估算公式：
σ组预期标准差预期两组均数差绝值 ∆非劣效界值取负值
该公式计算样量Z值计算结果样时宜t值迭代总例数增加2—3例
二单组目标值试验样量估算
公式中n试验组样量Z1α2Z1β标准正态分布分数位α005时Z1α2196β02时Z1β0842
评价指标事件发生率统计发生率研究周期相发生率接0100时样量估算公式：
PT试验组预期事件发生率P0目标值
三诊断试验样量估算
抽样调查设计诊断试验例评价指标灵敏度特异度灵敏度计算阳性组样量特异度计算阴性组样量
阳性组阴性组样量估算公式：
公式中n阳性组阴性组样量Z1α2标准正态分布分位数P灵敏度特异度预期值ΔP允许误差般取P95置信区间宽度半常取值005—010
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