附件2
类体外辅助生殖技术液注册
技术审查指导原
指导原旨药品监部门注册申报资料技术审评提供技术指导时注册申请进行类体外辅助生殖液体类医疗器械产品注册申报提供参考
指导原系类体外辅助生殖技术液体类医疗器械产品般求注册申请应具体产品特性注册申报资料容进行充实细化具体产品特性确定中具体容否适
指导原注册申请审评员技术指导性文件包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果科学合理代方法采需提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规标准前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制订着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容进行适时调整
适范围
指导原适医疗器械理类体外辅助生殖技术液类体外辅助生殖技术液指类配子胚胎发生直接间接接触准备培养转移存储类配子胚胎液体类医疗器械产品：取卵液卵子胚胎处理液精子洗涤液精子密度梯度分离液精子制动液体外受精液卵裂胚培养液囊胚培养液配子胚胎冷冻液配子胚胎解冻液培养油等
二注册单元划分
化学成分配产品应划分注册单元操作步骤产品放入注册单元玻璃化冷冻液中实现配子胚胎玻璃化冷冻目次成分配溶液操作步骤产品放入注册单元
三注册申报资料求
注册申报资料关公布医疗器械注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第43号）进行提供基础应包括限方面容：
（）综述资料
1描述产品工作原理作机理（适）区类产品特征等容
2表格形式提供产品配方（投料）终产品中组成成分中英文化学名称组分理浓度作
3提供产品原材料相关资料包括原材料源质量控制标准确定验证数等申请应提交相关资料说明组分安全性效性材料安全性数表相关毒理学数床应史等支持资料说明组成材料中否含药品成分请中含药品提供获国注册获生产国（区）批准市证明性文件关产品水请提供质量控制标准验证报告
4型号规格：存种型号规格产品应明确型号规格区型号规格结构组成功性指标等方面加描述明确型号规格产品否次量溶液
5描述产品具体采包装容器材料规格采产品包装容器材料应通毒理学风险评定提供源质量控制标准包装容器材料安全性研究资料够支持包装容器材料申报产品安全性证明性资料适性分析明确包装容器材料否含具潜致癌致畸致突变性风险成分（邻苯二甲酸酯等）
6适范围禁忌症：提供产品适范围预期环境适群禁忌症信息申请应根床资料规范申报产品适范围明确产品适体外辅助生殖阶段具体作适应说明产品适宜应某情况特定群
7提供参考类产品（国外已市）前代产品（）信息阐述申请注册产品研发背景目类产品应说明选择作研发参考原时列表较说明产品参考产品（类产品前代产品）工作原理组成成分性指标适范围等方面情况参考产品企业产品需提供组成成分含量情况
（二）研究资料
1产品性研究
（1）提供产品技术求研究编制说明详述产品技术求中性指标检验方法确定提供采标准方法采原理基础提供涉研究性资料文献资料标准文
（2）提供组成成分浓度选择
（3）根产品预期途提供产品配子功合子形成着床前胚胎生长发育影响研究资料产品中含目前国已市产品中未成分需进步提供着床胚胎生长发育行发育影响研究性资料
（4）提供企业系列产品合配子胚胎发育影响整体性研究资料
（5）提供产品中药物成分相互作稳定性研究资料
（6）提供产品市场培养基辅助生殖技术溶液兼容性研究资料
（7）含抗生素成分请分析说明抗生素配子合子胚胎影响
（8）产品降解成分降解导致组分浓度降低害副产物形成提供存贮效期申报产品中降解成分降解情况研究资料包括关键性组分降解情况害降解产物生成情况分析说明降解产物终产品潜安全效性影响
2生物相容性评价研究
需成品中母体配子胚胎直接间接接触材料生物相容性进行评价
生物相容性评价研究资料需包括：
（1）生物相容性评价方法
（2）产品材料描述母体配子胚胎接触性质
产品母体配子胚胎接触性质需提供取卵取精受精体外培养胚胎移植冷冻解冻等程中产品预期体配子合子胚胎接触情况包括接触部位接触方式接触时间（包括积累接触时间）提供预期长接触时间
（3）实施豁免生物学试验理证
（4）现数试验结果评价
接触母体产品需考虑进行生物相容性评价试验项目包括细胞毒性致敏刺激热原等接触卵子合子胚胎产品需考虑进行生物相容性评价试验项目包括鼠胚试验遗传毒性接触精子产品需考虑进行生物相容性评价试验项目包括精子存活试验遗传毒性囊胚细胞数项评价胚胎发育状况敏感定量指标鼠胚试验应兼囊胚细胞计数法发育期胚胎进行分析（试验品处理组阴性组相囊胚细胞数应明显差异）
适项目应提供充分理证
项生物相容性试验需采样品原液进行采原液进行试验操作进行适稀释浸提提供原液理稀释浸提例
申报产品中（包括包装容器）含成分具致癌致畸致突变性潜风险生产商应该成分应进行详细分析说明说明相关代成分提供产品致癌性致突变性生殖毒性生物相容性评价资料
3生物安全性研究
产品中含源性成分动物源性成分DNA重组技术制备成分请提供关病毒传染性病原体感染免疫原性风险分析控制措施描述验证资料（参考种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原等）
4灭菌消毒工艺研究
描述保证产品菌质量保证体系明确产品灭菌工艺（方法参数）菌保证水（SAL）提供灭菌确认报告灭菌方法容易出现残留需明确残留物信息采取处理方法提供研究资料
5产品效期包装研究
提供产品效期验证报告（包括产品物理化学功稳定性包装密封稳定性验证资料）开瓶抛弃日期验证资料（次量产品适）包装容器产品需分提供
6床前动物实验
适需包括动物实验研究目结果记录
7资料
证明产品安全效研究资料
（三）生产制造信息
1详述产品生产加工程明确产品生产加工工艺（包括详细配制程描述适）注明关键工艺特殊工艺说明程控制点适请明确产品生产程中种加工助剂情况杂质（残留单体分子残留物等）控制情况提交相应验证资料
2研制生产场需概述研制生产场实际情况
（四）床评价资料
医疗器械床评价技术指导原提交床评价资料进口医疗器械应提供境外政府医疗器械部门批准该产品市时床评价资料
（五）风险分析资料
体外辅助生殖液体类产品风险分析资料应注意危害发生象包括体（包括捐献者）配子合子胚胎应注意判定产品体配子合子胚胎种潜危害危害发生原危害水采取降低危害措施剩余危害接受性评定外体外辅助生殖液体类产品应注意提供单组分风险分析尤生物源性成分
（六）产品技术求
1性指标需根产品特性制定包括限：
（1）理化性：外观装量pH值渗透压重金属总含量精子密度梯度分离液等密度梯度离心介质组织培养油需制定密度性指标组织培养油精子制动液需制定黏度求
产品超出渗透压计测量范围高渗溶液技术求中渗透压指标宜稀释特定倍数指标值采稀释溶液进行渗透压测量
（2）含药品成分（胰岛素抗生素白蛋白等）需制定药物定性定量指标
（3）建议制定保持pH值渗透压目外组成成分定量求检测方法检测提供相关指标确定终产品中法测定请进行说明提供相应证提供医疗器械生产企业进行原材料定性鉴测试数
（4）产品性相关指标求：精子密度梯度分离液等精子优选产品应制定活动精子回收率处理精子活力提升率等指标精子制动液应制定精子制动性指标求
注：活动精子回收率（处理活动精子总数处理前活动精子总数）×100
处理精子活力提升率处理精子活力处理前精子活力
精子活力（前运动精子精子总数）×100
（5）相关杂质控制指标（适组织培养油等）害降解产物含量控制指标
（6）接触卵子合子胚胎产品产品技术求中需包括鼠胚试验性指标
（7）菌细菌毒素
（七）产品说明书
产品说明书需医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）求制订外需注意：
1说明书中应产品中稳定成分（谷胱甘肽丙酮酸维生素等）外观（颜色透明度等）保存程中变化产品应造成影响进行相关提示
2产品说明书标签中应产品包装材料中相关致癌致畸致突变性成分予明确（包装容器含邻苯二甲酸酯成分等）提示相关风险应采取安全预防措施
3根产品市场培养液辅助生殖技术溶液兼容性研究资料增加相关警示信息
4相关抗生素敏提示（适）
5相关生物安全性提示（含生物源性成分产品）
6明确产品贮存条件开瓶抛弃日期
7明确产品条件前预处理步骤
四参考文献
1 GBT 16886医疗器械生物学评价系列标准
2中华民国药典（2015年版）
3 YYT 0995—2015类辅助生殖技术医疗器械 术语定义
4 YYT 1434—2016类体外辅助生殖技术医疗器械 体外鼠胚试验
5源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原（食药监办械函〔2009〕519号）
6种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原（食药监办械函〔2011〕116号）
7关发布动物源性医疗器械注册技术审查指导原（2017年修订版）通告（国家食品药品监督理总局通告2017年第224号）
8关发布源植入性医疗器械货架效期注册申报资料指导原（2017年修订版）通告（国家食品药品监督理总局通告2017年第75号）
五起草单位
指导原国家食品药品监督理总局医疗器械技术审评中心起草负责解释
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类体外辅助生殖技术液注册
技术审查指导原
指导原旨药品监部门注册申报资料技术审评提供技术指导时注册申请进行类体外辅助生殖液体类医疗器械产品注册申报提供参考
指导原系类体外辅助生殖技术液体类医疗器械产品般求注册申请应具体产品特性注册申报资料容进行充实细化具体产品特性确定中具体容否适
指导原注册申请审评员技术指导性文件包括注册审批涉行政事项作法规强制执行果科学合理代方法采需提供详细研究资料验证资料应遵循相关法规标准前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制订着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容进行适时调整
适范围
指导原适医疗器械理类体外辅助生殖技术液类体外辅助生殖技术液指类配子胚胎发生直接间接接触准备培养转移存储类配子胚胎液体类医疗器械产品：取卵液卵子胚胎处理液精子洗涤液精子密度梯度分离液精子制动液体外受精液卵裂胚培养液囊胚培养液配子胚胎冷冻液配子胚胎解冻液培养油等
二注册单元划分
化学成分配产品应划分注册单元操作步骤产品放入注册单元玻璃化冷冻液中实现配子胚胎玻璃化冷冻目次成分配溶液操作步骤产品放入注册单元
三注册申报资料求
注册申报资料关公布医疗器械注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第43号）进行提供基础应包括限方面容：
（）综述资料
1描述产品工作原理作机理（适）区类产品特征等容
2表格形式提供产品配方（投料）终产品中组成成分中英文化学名称组分理浓度作
3提供产品原材料相关资料包括原材料源质量控制标准确定验证数等申请应提交相关资料说明组分安全性效性材料安全性数表相关毒理学数床应史等支持资料说明组成材料中否含药品成分请中含药品提供获国注册获生产国（区）批准市证明性文件关产品水请提供质量控制标准验证报告
4型号规格：存种型号规格产品应明确型号规格区型号规格结构组成功性指标等方面加描述明确型号规格产品否次量溶液
5描述产品具体采包装容器材料规格采产品包装容器材料应通毒理学风险评定提供源质量控制标准包装容器材料安全性研究资料够支持包装容器材料申报产品安全性证明性资料适性分析明确包装容器材料否含具潜致癌致畸致突变性风险成分（邻苯二甲酸酯等）
6适范围禁忌症：提供产品适范围预期环境适群禁忌症信息申请应根床资料规范申报产品适范围明确产品适体外辅助生殖阶段具体作适应说明产品适宜应某情况特定群
7提供参考类产品（国外已市）前代产品（）信息阐述申请注册产品研发背景目类产品应说明选择作研发参考原时列表较说明产品参考产品（类产品前代产品）工作原理组成成分性指标适范围等方面情况参考产品企业产品需提供组成成分含量情况
（二）研究资料
1产品性研究
（1）提供产品技术求研究编制说明详述产品技术求中性指标检验方法确定提供采标准方法采原理基础提供涉研究性资料文献资料标准文
（2）提供组成成分浓度选择
（3）根产品预期途提供产品配子功合子形成着床前胚胎生长发育影响研究资料产品中含目前国已市产品中未成分需进步提供着床胚胎生长发育行发育影响研究性资料
（4）提供企业系列产品合配子胚胎发育影响整体性研究资料
（5）提供产品中药物成分相互作稳定性研究资料
（6）提供产品市场培养基辅助生殖技术溶液兼容性研究资料
（7）含抗生素成分请分析说明抗生素配子合子胚胎影响
（8）产品降解成分降解导致组分浓度降低害副产物形成提供存贮效期申报产品中降解成分降解情况研究资料包括关键性组分降解情况害降解产物生成情况分析说明降解产物终产品潜安全效性影响
2生物相容性评价研究
需成品中母体配子胚胎直接间接接触材料生物相容性进行评价
生物相容性评价研究资料需包括：
（1）生物相容性评价方法
（2）产品材料描述母体配子胚胎接触性质
产品母体配子胚胎接触性质需提供取卵取精受精体外培养胚胎移植冷冻解冻等程中产品预期体配子合子胚胎接触情况包括接触部位接触方式接触时间（包括积累接触时间）提供预期长接触时间
（3）实施豁免生物学试验理证
（4）现数试验结果评价
接触母体产品需考虑进行生物相容性评价试验项目包括细胞毒性致敏刺激热原等接触卵子合子胚胎产品需考虑进行生物相容性评价试验项目包括鼠胚试验遗传毒性接触精子产品需考虑进行生物相容性评价试验项目包括精子存活试验遗传毒性囊胚细胞数项评价胚胎发育状况敏感定量指标鼠胚试验应兼囊胚细胞计数法发育期胚胎进行分析（试验品处理组阴性组相囊胚细胞数应明显差异）
适项目应提供充分理证
项生物相容性试验需采样品原液进行采原液进行试验操作进行适稀释浸提提供原液理稀释浸提例
申报产品中（包括包装容器）含成分具致癌致畸致突变性潜风险生产商应该成分应进行详细分析说明说明相关代成分提供产品致癌性致突变性生殖毒性生物相容性评价资料
3生物安全性研究
产品中含源性成分动物源性成分DNA重组技术制备成分请提供关病毒传染性病原体感染免疫原性风险分析控制措施描述验证资料（参考种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原等）
4灭菌消毒工艺研究
描述保证产品菌质量保证体系明确产品灭菌工艺（方法参数）菌保证水（SAL）提供灭菌确认报告灭菌方法容易出现残留需明确残留物信息采取处理方法提供研究资料
5产品效期包装研究
提供产品效期验证报告（包括产品物理化学功稳定性包装密封稳定性验证资料）开瓶抛弃日期验证资料（次量产品适）包装容器产品需分提供
6床前动物实验
适需包括动物实验研究目结果记录
7资料
证明产品安全效研究资料
（三）生产制造信息
1详述产品生产加工程明确产品生产加工工艺（包括详细配制程描述适）注明关键工艺特殊工艺说明程控制点适请明确产品生产程中种加工助剂情况杂质（残留单体分子残留物等）控制情况提交相应验证资料
2研制生产场需概述研制生产场实际情况
（四）床评价资料
医疗器械床评价技术指导原提交床评价资料进口医疗器械应提供境外政府医疗器械部门批准该产品市时床评价资料
（五）风险分析资料
体外辅助生殖液体类产品风险分析资料应注意危害发生象包括体（包括捐献者）配子合子胚胎应注意判定产品体配子合子胚胎种潜危害危害发生原危害水采取降低危害措施剩余危害接受性评定外体外辅助生殖液体类产品应注意提供单组分风险分析尤生物源性成分
（六）产品技术求
1性指标需根产品特性制定包括限：
（1）理化性：外观装量pH值渗透压重金属总含量精子密度梯度分离液等密度梯度离心介质组织培养油需制定密度性指标组织培养油精子制动液需制定黏度求
产品超出渗透压计测量范围高渗溶液技术求中渗透压指标宜稀释特定倍数指标值采稀释溶液进行渗透压测量
（2）含药品成分（胰岛素抗生素白蛋白等）需制定药物定性定量指标
（3）建议制定保持pH值渗透压目外组成成分定量求检测方法检测提供相关指标确定终产品中法测定请进行说明提供相应证提供医疗器械生产企业进行原材料定性鉴测试数
（4）产品性相关指标求：精子密度梯度分离液等精子优选产品应制定活动精子回收率处理精子活力提升率等指标精子制动液应制定精子制动性指标求
注：活动精子回收率（处理活动精子总数处理前活动精子总数）×100
处理精子活力提升率处理精子活力处理前精子活力
精子活力（前运动精子精子总数）×100
（5）相关杂质控制指标（适组织培养油等）害降解产物含量控制指标
（6）接触卵子合子胚胎产品产品技术求中需包括鼠胚试验性指标
（7）菌细菌毒素
（七）产品说明书
产品说明书需医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）求制订外需注意：
1说明书中应产品中稳定成分（谷胱甘肽丙酮酸维生素等）外观（颜色透明度等）保存程中变化产品应造成影响进行相关提示
2产品说明书标签中应产品包装材料中相关致癌致畸致突变性成分予明确（包装容器含邻苯二甲酸酯成分等）提示相关风险应采取安全预防措施
3根产品市场培养液辅助生殖技术溶液兼容性研究资料增加相关警示信息
4相关抗生素敏提示（适）
5相关生物安全性提示（含生物源性成分产品）
6明确产品贮存条件开瓶抛弃日期
7明确产品条件前预处理步骤
四参考文献
1 GBT 16886医疗器械生物学评价系列标准
2中华民国药典（2015年版）
3 YYT 0995—2015类辅助生殖技术医疗器械 术语定义
4 YYT 1434—2016类体外辅助生殖技术医疗器械 体外鼠胚试验
5源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原（食药监办械函〔2009〕519号）
6种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原（食药监办械函〔2011〕116号）
7关发布动物源性医疗器械注册技术审查指导原（2017年修订版）通告（国家食品药品监督理总局通告2017年第224号）
8关发布源植入性医疗器械货架效期注册申报资料指导原（2017年修订版）通告（国家食品药品监督理总局通告2017年第75号）
五起草单位
指导原国家食品药品监督理总局医疗器械技术审评中心起草负责解释
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